N-(2)-arilalquilderivados de pirazino(2,1-b) quinazolina-3,6-diona como reversores de MDR y como precursores de análogos de N-acetilardeemina

Résumé

La reacción de los ésteres etílicos de N-arilalquilglicina o alanina con diferentes aminoácidos y posterior ciclación del dipéptido resultante conduce a N-arilalquil-2,5-piperazinadionas. La conversión de estas últimas en sus correspondientes iminoéteres y condensación con ácido antranílico proporciona una ruta estereocontrolada derivados de 2-arilalquil-2,4-dihidro-1H-pirazino (2,1-b)quinazolina-3,6-diona. Este sistema tricíclico contiene los anillos DEF de las ardeeminas, y los derivados con el agrupamiento N-acetil-3-indolilmetilo pueden considerarse seco-análogos de aquellas. La oxidación de la posición C-1 de estos derivados con reactivos de iodo hipervalente conduce a precursores de cationes de aciliminio, que se estudian como sintones para la síntesis de sistemas policóclicos a través de reacciones de alquilación aromática en orto del sustituyente arilalquilo. Cuando este sustituyentes contiene un arilo rico en electrones y la cadena alquílica permite la formación de un ciclo de seis miembros, se produce la ciclación espontánea. En los demás casos, las especies de aciliminio originan etoxiderivados con la participación del disolvente, los cuales pueden ciclar en medio ácido salvo cuando conducirían a ciclos de cinco miembros. Se estudia la estereoselectividad de todas las reacciones, así como las actividades reversora de MDR y bloqueante de canales de calcio de algunos compuestos representativos.