Ligandos PPAR, líquidos iónicos y adamantanos como analgésicos y fármacos para el tratamiento del síndrome metabólico

Resum

Esta tesis se ha desarrollado en el Instituto de Química Médica del CSIC siguiendo la línea principal en lo que se refiere al diseño y síntesis de nuevas estructuras químicas como potenciales fármacos.El desarrollo de fármacos es un proceso complejo en el que participan muchas disciplinas científicas, y que ademas resulta muy costoso tanto en tiempo, como en recursos económicos. A pesar de que existe en la actualidad un considerable número de fármacos, y de que los medicamentos son responsables tanto de la mejora de la calidad de vida como de que la expectativa de la misma haya crecido sustancialmente en los últimos años, continúa siendo muy necesaria su investigación.Hay diferentes aproximaciones que se utilizan para el diseño de fármacos. Desde las asociadas a tecnologías modernas, como el cribado molecular de alto rendimiento HTS, high throughput screening , bioinformática y genómica, hasta otras más tradicionales como la inspiracion en productos naturales, el diseño de análogos estructurales o la modificación química de fármacos establecidos. En concreto, en esta tesis se aborda el diseño de potenciales fármacos con aplicación en dos campos terapéuticos importantes: el denominado síndrome metabólico y analgesia. Se han utilizado diferentes aproximaciones para el diseño, y como dianas terapéuticas se han seleccionado unos receptores nucleares, los activados por proliferadores de peroxisoma PPARs , unos acoplados a proteina G cannabinoides , y un canal iónico TRPA1 , involucrados en el síndrome metabólico y el dolor. En lo que al tipo de estructuras químicas se refiere, se han preparado estructuras de novo pero tambien se han utilizado fármacos establecidos para llevar a cabo modificaciones estructurales sobre los mismos. Así pues los objetivos de esta tesis se desarrollan en los siguientes tres capítulos:Capítulo1. Síntesis y evaluación de nuevos ligandos PPAR y ligandos duales PPAR CB síntesis de un ligando PPAR de primera generación síntesis de ligandos PPAR basados en un modelo reciente de farmacóforo estudios de interacción ligando receptor evaluación in vitro de la actividad PPAR y estudios de ingesta en animales síntesis de ligandos duales PPAR Cannabinoide evaluación de la actividad PPAR y estudios de afinidad por el receptor cannabinoide Capítulo 2. Líquidos iónicos en química médica preparación de líquidos iónicos formados por principios activos caracterización espectroscópica RMN y calorimétrica TGA y DSC de los mismos evaluación biológica de un líquido iónico derivado de la metforminaCapítulo 3. Nueva aproximación en analgesia basada en el paracetamol desarrollo de una ruta sintética eficaz para la preparación de adamantil derivados de acetaminofen evaluación de la actividad analgésica en ratón estudio del posible mecanismo de acción.