Exploring the N-Benzylpiperidine and N. N-Dibenzyl(N-Methyl)amine fragments as privileged structures in the search of new multitarget directed drugs for Alzheimer's disease

Resum

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por una pérdida progresiva de neuronas en áreas específicas del cerebro, produciendo niveles bajos de acetilcolina y ocasionando la interrupción de la transmisión entre las células implicadas en procesos de memoria y aprendizaje. Actualmente el péptido beta amiloide se considera la sustancia que inicia el proceso que lleva a la muerte neuronal. Una estrategia en la búsqueda de nuevos fármacos capaces de prevenir la formación de este péptido, es la síntesis de inhibidores de la beta secretasa. Además de la disminución de los niveles de acetilcolina, se ha demostrado una disminución en los niveles cerebrales de otros neurotransmisores. Simultáneamente, se sabe que los niveles de MAOB se incrementan con la edad, tanto en personas saludables como con EA. Lo anterior pone de manifiesto que la EA es una compleja red influenciada por una extensa serie de factores. En esta memoria se explicará de manera más profunda el papel de cada enzima seleccionada como diana farmacológica, así como la estrategia utilizada y los resultados obtenidos. En este trabajo se propuso evaluar la utilidad de fragmentos de N bencilpiperidina NBP y de N, N dibencil N metilamina DBMA para obtener nuevos compuestos multidiana con afinidad por enzimas relevantes en la aparición y desarrollo de la EA. Algunas estructuras químicas de origen natural tales como cromona, 4-quinolinona, ácido lipóico y cinámico fueron combinadas con fragmentos de NBP y DBMA en moléculas con perfil multifuncional. Los nuevos compuestos fueron evaluados en ensayos biológicos, in vivo e in vitro, así como in sílico, con el fin de encontrar la relación estructura actividad. Los fragmentos de NBP y DBMA fueron útiles en la síntesis de nuevos híbridos con afinidad por acetilcolinesterasa. Dependiendo de la estructura complementaria con la que fueron combinados, los nuevos compuestos presentan actividad sobre distintas enzimas relacionadas con la EA. La combinación con el ácido lipóico permitió la obtención de moléculas con afinidad por el receptor sigma 1. Por ello, estos compuestos pueden ayudar a preservar la salud de las neuronas afectadas en la EA, evitando, o al menos retrasando, los procesos neurodegenerativos. Simultáneamente, inhiben a la beta secretasa y estimulan la neurogénesis. En el segundo y cuarto capítulo, se combinaron los fragmentos de interés con la estructura de la cromona y ácido cinámico. Estos nuevos híbridos demostraron actividad en AChE, MAO y capacidad antioxidante. Los basados en el ácido cinámico demostraron ser mejores antioxidantes que los de la cromona, así como poseer propiedades neurogénicas. Los compuestos del tercer capítulo, combinando el ácido kinurénico y los fragmentos de NBP y de DBMA, fueron inactivos en el receptor de NMDA para el cual fueron diseñados. Sin embargo son inhibidores de AChE y MAO. Los efectos neurogénicos observados en los compuestos del capítulo primero y tercero, fueron un agradable descubrimiento. A pesar de que el papel de la neurogénesis en adultos no está entendido completamente y de que la utilidad de agentes neurogénicos sigue siendo tema de debate, vale la pena continuar con su estudio. Es posible que su habilidad de intervenir en este proceso los convierta en una herramienta que ayude a incrementar el conocimiento en esta área. Los fragmentos de NBP y DBMA demostraron ser estructuras privilegiadas en la búsqueda de nuevas moléculas con posible aplicación en la EA. La estrategia de hibridación utilizada fue efectiva en la obtención de compuestos con perfil multidiana. Todos ellos fueron diseñados acoplando en una molécula dos estructuras privilegiadas. Los híbridos resultantes presentaron en la mayoría de los casos la actividad biológica esperada. Las moléculas presentadas en esta tesis doctoral, pretenden ser una pequeña contribución en la gesta por encontrar el tan necesitado fármaco capaz de modificar el avance de la enfermedad de Alzheimer.