Bases moleculares de actividad y resistencia de péptidos membranoactivos en procariotascomparación con Leishmania como modelo eucariota

Résumé

El descubrimiento de la penicilina y su posterior distribución a mediados de los años 40 supuso un gran avance en el tratamiento de las enfermedades infecciosas, que inició junto con el desarrollo de nuevas moléculas, la denominada edad de oro de los antibióticos. Desafortunadamente, ésta dio lugar a una importante selección bacteriana junto a una progresiva aparición de resistencias, con constante reducción del número de antibióticos disponibles. En las últimas décadas las estrategias de creación de nuevos antimicrobianos se han basado en modificaciones estructurales de las moléculas preexistentes. Dicho desarrollo de antibióticos convencionales, basado en el concepto de una molécula para una diana principal y con un único mecanismo de acción, ha provocado una alarmante aparición de resistencias a los antibióticos clásicos, incrementado la necesidad de generación de nuevas moléculas microbicidas. Los péptidos antimicrobianos (PAs), activos sobre la membrana de l patógeno, representan una nueva familia de antibióticos con actividad frente a un amplio número de microorganismos, incluidos virus, bacterias, protozoos y hongos. Como características comunes la mayoría de los PAs presentan un pequeño tamaño, un alto porcentaje de residuos catiónicos y un marcado carácter anfipático. Dichas características van a determinar su mecanismo de acción, basado en el reconocimiento de la membrana plasmática del patógeno y su posterior permeabilización. Debido a esto, la inducción de resistencias frente a PAs constituye un proceso muy exigente para el patógeno y de difícil consecución. Constituyendo la principal ventaja del uso de los mismos frente a antibióticos convencionales, puesto que los componentes aniónicos presentes en las membranas celulares de procariotas y eucariotas inferiores, que contribuyen a la interacción con los PAs, proceden de rutas bioquímicas complejas, difícilmente sustituibles por rutas alternativas. Otra ventaja importante del uso d e los mismos reside en su facilidad de síntesis, debido a su pequeño tamaño, y en la posibilidad de realizar modificaciones sobre los mismos, destinadas a la obtención de análogos que mejoren sus propiedad terapéuticas. En la presente tesis se han escogido tres patógenos representativos de tres modelos de membrana biológicas, cuya importancia clínica creciente se encuentra estrechamente relacionada con la inducción multirresistencia, y con el agotamiento de la panoplia de antimicrobianos...