Azaespiro derivados de benzo (a) quinolizidina, antagonistas potenciales de adrenoceptores alfa2

Résumé

El antagonismo de adrenoceptores a2 se ha relacionado principalmente con efectos antihipertenivos, antidepresores y antidiabéticos. Las propiedades bloqueantes a2 de 2-alquilsulfanamidobenzo]a]quinolizidinas y otros derivados 2-sustituidos han impulsado la preparación de 2-espirobenzo]a]quinolizidinas. Los heterociclos pentagonales empleados, además de poseer interés farmacológico intrínseco, mantienen los condicionantes electrónicos y topológicos de las benzoquinolizidinas modelo. Las 5'-espirohidantoinas se sintetizaron a partir de 9,10-dimetoxibenzo]a]quinolizidin-2-ona, obteniéndose por el método de bucherer-bergs preferentemente el diasteriroisomero (2-sr), (11b-sr) y por síntesis de read exclusivamente el isómero (2-rs). La irradiación ultrasónica presenta un efecto catalítico en la preparación por reacción de strecker de los aminonitrilo intermedios. Se han estudiado diferentes métodos de obtención de 3'-espiro-2',4'-pirrolidinadionas via acido 2-carboxibenzo]a]quinolizidin-2 acético. El empleo de 2-hidroxibenzo]a]quinolizidina-2-carbonitrilo como producto de partida conduce a los isómeros (2-sr), (11b-sr). Por reducción adecuada se obtienen las correspondientes 3'-espiro-2'-pirrolidinonas y 3'-espiropirrolidinas. El tratamiento de la cianhidrina previamente mencionada con isocianatos de arilo o isocianato de clorosulfonilo permite la obtención de 5'espiroxazolidina-2',4'-dionas de configuracion relativa (2-rs), (11b-rs). Intentos de obtención de 2'-espirotiazolidin-4'-onas a partir de iminoderivados y acido mercaptoacetico en presencia de acido p-toluenosulfonico conducen a tetrahidrotiazolo]2,3-a]isoquinolin-3-ona como único producto. Ensayos farmacológicos parciales de algunos intermedios de síntesis, muestran una excelente actividad antihipertensiva para los intermedios hidantoinicos abiertos de tipo ureido. Por otra parte, se han estudiado las propiedades anticonvulsivantes de algunas idantpoinas y succi