Síntesis de derivados de pirazol en la búsqueda de nuevos agentes colinérgicos para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer

Resumen

En esta memoria se recoge la síntesis de varias familias de pirazoles que incorporan en su estructura fragmentos reconocibles en agonistas muscarínicos en fase clínica y en inhibidores de acetilcolinesterasa ya comercializados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Se han sintetizado series de 1(N-4-piridil)amino-pirazoles, N-(4-piridiel)-N-alquiltioureas y taizaolinas que en ensayos in vitro presentaron valores moderados de afinidad frente a receptores muscarínicos y de inhibidición de acetilcolinesterasa. En los derivados 1(N-(4-piridil)-N-propilamino)-1H pirazoles 36a-c se ha llevado a cabo un estudio de resonancia magnética nuclear dinámica y se han determinado los prámetros termodinámicos que demuestran la existencia de fenómenos de inversión lenta del nitrógeno y de rotación restringida a través del enlace carbono-nitrógeno. La contribución de ambos se ha determinado por modelización molecular. Por otra parte se han sintetizado análogos pirazólicos de oxotremorina enlos que se hanincorporado restos de pirrolidina y dietilamina buscando una posible afinidad muscarínica y restos de fenil y bencilpiperazina busncado actividad anticolinesterásica. Se ha visto que los compuestos que contenían en su estructura,por una parte pirrolidina (serie a) y dietilamina (serie b) y por otras pirazoles con sustituyentes electroatractores mostraron las mayores afinidades por receptores muscarínicos, siendo el producto 1-(4-dietilamino-2-butin-I-il)-5-etoxicarbonil-4-nitro-1H-pirazol (68b) el más activo de la serie. En cuanto a la inhibición de AChE, los derivados de bencilpiperazina (serie d) presentaronlos mejores resultados, concretamente el compuesto 1-(4-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-butin1-il)-5-metil-3, 4-trimetilen-1H-pirazol (73d) mostró una CI50=5uM. Se han sintetizado varias series de O-propinniloximas derivadas de 1H-pirazol, 1-(2,4,6-trimetilvenzoil) pirazol, 1-bencilo y1-(p-metoxibencilo)pir