Malformaciones cavernosas cerebralesestudio del gen de susceptibilidad CCM3

Résumé

Las malformaciones cavernosas cerebrales (CCM) son anomalías vasculares que pueden causar convulsiones, hemorragias intracerebrales y déficits neurológicos focales. Existen dos formas, esporádica y familiar. Esta última muestra un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia incompleta, expresión clínica variable y es causada por mutaciones en uno de los tres genes que han sido identificados hasta la fecha: CCM1, CCM2 y CCM3. Existen numerosos estudios en la literatura que indican la importancia de estas proteínas a nivel del endotelio, sin embargo hasta la fecha se desconoce su papel en otros tipos celulares. El objetivo de este trabajo ha sido centrarse en el estudio de la proteína CCM3, que provoca síntomas más severos y de apariencia más temprana, en un modelo celular endotelial venoso (HUVEC) y en un modelo celular de epitelio (A549). Nuestros resultados indican que la falta de CCM3 en epitelio y endotelio produce una sobre-expresión de algunos receptores tirosin-quinasa (RTKs) como EGFR, HER2, VEGFR2 y de su activación, provocando un aumento en la activación de ERK5 y de la expresión de su efector transcriptional KLF2, y al contrario una inhibición de AKT. Al mismo tiempo se ha descrito que CCM3 está implicado en una correcta vasculogénesis en Matrigel. Hemos descrito también que la ausencia de CCM3 estimula la transición endotelio-mesénquima (EndMT) y la transición epitelio- mesénquima (EMT) en endotelio y epitelio respectivamente. Finalmente, hemos demostrado que el uso de un inhibidor pleiotrópico de RTKs como el lapatinib, es capaz de anular las diferencias vistas entre la población ShCCM3 analizada y la control, poniendo las bases para futuros estudios del lapatinib como tratamiento en cavernomas causado por mutaciones en CCM3.