Utilidad de un protocolo estandarizado anatomopatológico en la evaluación de los márgenes de resección tras duodenopancreatectomía cefálica. Implicaciones pronósticas y evaluación de factores de riesgo en cáncer de páncreas

Resumen

INTRODUCCIÓN: El cáncer de páncreas (CP) continúa siendo uno de los tumores digestivos con peor pronóstico. La cirugía es el único tratamiento que permite alcanzar supervivencia a largo plazo aunque menos del 25% de los casos son subsidiarios de tratamiento quirúrgico con intención curativa. Siempre ha sido sorprendente que resecciones aparentemente oncológicas, con tasas de R0 del 70-75%, no se traduzcan en una mayor supervivencia que resecciones R1. La evaluación histológica de los márgenes de resección en las piezas de duodenopancreatectomía cefálica (DPC) ha sido un tema poco investigado durante años por las controversias existentes en la definición del margen de resección circunferencial (MRC) y por las dificultades existentes para la manipulación y tallado de las piezas quirúrgicas por parte de los anatomopatólogos. La gran variabilidad de la tasa de resecciones R1, que oscila entre el 16 y el 85% en las series publicadas, cuestionan la fiabilidad y la uniformidad de la técnicas de tallado y examen de las piezas quirúrgicas por falta de protocolos estandarizados en el análisis histopatológico de las piezas resecadas, lo que conlleva una infraestimación de las verdaderas tasas de resecciones R1 y su real valor pronóstico a largo plazo. OBJETIVOS: El objetivo principal del estudio es comparar las tasas de afectación de los márgenes de resección circunferencial en los CP sometidos a DPC, antes y después de la instauración de un protocolo estandarizado (PE) de estudio anatomopatológico. Los objetivos secundarios son: a) comparar los resultados oncológicos de las resecciones R0 y R1 en los pacientes estudiados con un PE, evaluando la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG); b) evaluar los factores de riesgo relacionados con la recidiva en CP tras DPC; c) determinar los factores de riesgo relacionados con la SLE; y d) valorar los factores de riesgo relacionados con la SG. PACIENTES Y MÉTODOS: Estudio de cohortes prospectivo con un grupo control histórico de 109 pacientes intervenidos de tumores periampulares, antes y después de la aplicación de un PE de estudio anatomo-patológico de las piezas de DPC en la Unidad de Cirugía Hepato-Bilio-Pancreática del Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario de La Princesa de Madrid entre enero 2004 y diciembre 2014. Las piezas de DPC fueron estudiadas según el PE desarrollado en el Servicio de Anatomía Patológica del mismo Hospital, el cual consiste en la tinción multicolor de los márgenes de resección circunferencial pancreáticos y la sección del espécimen en un plano perpendicular al eje duodenal. El grupo de estudio (PE) incluyó 48 pacientes intervenidos de DPC desde marzo 2009 hasta diciembre 2014 tras la instauración del PE, mientras que el grupo control (noPE) incluyó 61 pacientes desde enero 2004 hasta febrero 2009 antes de la aplicación de dicho protocolo. Se analizaron variables demográficas, preoperatorias, de la cirugía, postoperatorias y anatomopatológicas. También se evaluó la tasa de recidiva, la SLE y SG, así como los factores asociados a ellas. Para el estudio estadístico, se diseñó una base de datos específica y se realizó un análisis univariante y multivariante para establecer el efecto independiente de las variables. Se utilizó el programa estadístico SPSS® 21ª ed®. RESULTADOS: Inicialmente, se evaluó la tasa de recidiva y de la supervivencia de los CP sometidos a DPC entre enero 2004 y diciembre 2014. En el análisis univariado de la tasa de recidiva, SLE y SG, se encontraron diferencias significativas en cuanto a la tasa de afectación ganglionar (p = 0,034; p = 0,025; p = 0,034, respectivamente), el CG15 (p = 0,046; p = 0,001; p = 0,001), la tasa de invasión microvascular (p = 0,001; p = 0,016; p = 0,025), la tasa de invasión linfática (p < 0,001; p = 0,039; p = 0,048), la tasa de invasión perineural (p = 0,001; p < 0,001; p = 0,003), y la tasa de afectación del MRC (p = 0,013; p = 0,011; p = 0,001). En el estudio multivariado, solo la invasión perineural se asoció significativamente a la recidiva (OR 34,481; IC 95%: 2,562 - 437,521). Tanto el CG15 (HR 3,53; IC 95%: 1,38 – 8,98) como la invasión perineural (HR 13,38; IC 95%: 1,62 – 109,97) se identificaron como factores pronósticos independientes relacionados con una disminución de la SLE, e igualmente con una disminución de la SG: CG15 (HR 2,92; IC 95%: 1,19 – 7,17) e invasión perineural (HR 10,25; IC 95%: 1,19 – 88,06). Cuando se aplicó un PE a los pacientes con tumores periampulares malignos, observamos diferencias significativas en cuanto al número de ganglios aislados en la pieza quirúrgica [17,0 ± 7,1 en el grupo PE vs. 8,0 ± 6,6 en el grupo NoPE (p = 0,003)], la tasa de pN1 [29 pacientes (60,4%) vs. 19 (31,1%) (p < 0,001)], la tasa de invasión microvascular [32 pacientes (66,6%) vs. 21 (34,4%) (p = 0,001)] y la tasa de afectación del MRC [20 pacientes (41,7%) vs. 11(18,0%) (p = 0,010)]. Al comparar el grupo de pacientes con MRC positivo (MRCp) con aquellos en los que el MRC fue negativo (MRCn), se apreciaron diferencias significativas en cuanto a una mayor tasa de resección vascular (p = 0,016), tumor más avanzado (p = 0,028), mayor número de ganglios afectados (p = 0,007), CG15 (p = 0,001), y mayor porcentaje de infiltración vascular (p = 0,031), infiltración linfática (p = 0,016) e infiltración perineural (p = 0,001). Con un seguimiento medio de 28 meses, se identificaron diferencias significativas en cuanto a mayor tasa de recidiva (p = 0,002) y menor SLE (p = 0,001), SM (p = 0,002) y supervivencia al año (p = 0,009) en pacientes con MRCp. En el subanálisis de pacientes con CP, cuando se aplicó un PE, la tasa de afectación del MRC pasó de 23,3% en el grupo NoPE a 57,5% en el grupo PE (p = 0,011). Además, se identificaron diferencias en cuanto a un mayor número de ganglios aislados (p < 0,001), una mayor tasa de pN1 (p = 0,044) y de invasión microvascular (p = 0,020) en el grupo de pacientes estudiados mediante un PE. En el análisis de los márgenes de resección, en 17 especímenes (51,5%) se encontró afectación del MP, en 13 (39,4%) del MM, en 4 (12,5%) del MA y en 2 (6,0%) del biliar. Al comparar el grupo de pacientes con MRCp frente a aquellos con MRCn, los primeros presentaron mayor tasa resección vascular (p = 0,033), un tumor más avanzado (p = 0,022), mayor tasa de afectación ganglionar (p = 0,029), de número de ganglios afectados (p = 0,001), de CG15 (p = 0,015), de infiltración linfática (p = 0,047) y de infiltración perineural (p = 0,029). Respecto a los resultados oncológicos de estos dos grupos, con un seguimiento medio de 23 meses, los pacientes con MRCp presentaron mayor tasa de recidiva (p = 0,047) y menor SLE (p = 0,038), SM (p = 0,002) y supervivencia al año (p = 0,044). La asociación de la afectación del MRC sobre la SLE y la SG se comprobó, ulteriormente, a través de una análisis de supervivencia que mostró el mantenimiento de la significación estadística (p = 0,034 y p = 0,030, respectivamente). CONCLUSIONES: 1) Al aplicar un protocolo estandarizado en las piezas de DPC, la tasa de afectación del margen de resección circunferencial aumentó del 18% al 41,7% en tumores periampulares, y del 23% al 57,5% en cáncer de páncreas. 2) El estudio estandarizado de la pieza quirúrgica mejora la información del informe anatomopatológico al aumentar el número de ganglios identificados en la pieza (de 9 a 18); la tasa de pN1 (de 33% a 60%) y la tasa la infiltración microvascular (de 50% a 61%). 3) Los márgenes afectos más frecuentemente tras la aplicación de un protocolo estandarizado en las piezas de cáncer de páncreas fueron el posterior y el medial (51,5% y 39,4% de los casos, respectivamente). 4) La afectación del margen de resección circunferencial se asoció a una mayor frecuencia de resección vascular, a un tumor más avanzado, y a mayor afectación de ganglios linfáticos y de infiltración linfática y perineural. 5) La afectación del margen de resección circunferencial es un factor pronóstico negativo en cáncer de páncreas ya que se asocia a un aumento de la tasa de recidiva (57% al 89%), así como a una disminución de la SLE (13 a 7 meses), de la SM (26 a 12 meses) y de la supervivencia al año de la cirugía (93% a 53%). 6) El cociente ganglionar (CG15) y la invasión perineural son factores de riesgo independientes relacionados con la tasa de recidiva, la SLE y la SG en carcinoma de páncreas. 7) La aplicación de un protocolo estandarizado de estudio de la pieza quirúrgica en cáncer de páncreas permite mejorar la fiabilidad y reproducibilidad de los resultados y podría influir en el algoritmo terapéutico post-quirúrgico de estos pacientes.