Papel de las prostaglandinas producidas por la ciclooxigenasa-2 en la resistencia a la insulina asociada a la enfermedad hepática grasa no alcohólica

Resum

La ciclooxigenasa (COX) es la enzima que cataliza el paso limitante en la biosíntesis de prostanoides, entre ellos las prostaglandinas (PGs). Existen dos isoformas de COX, COX-1 que se expresa constitutivamente en diversos tejidos, y COX-2 que es inducible por múltiples estímulos como factores de crecimiento, estímulos pro-inflamatorios y estrés celular. Los hepatocitos adultos son incapaces de inducir la expresión de COX-2 independientemente de los factores pro-inflamatorios, aunque se ha demostrado que, después de la regeneración hepática por hepatectomía parcial, en la hepatitis viral, y en líneas celulares de hepatoma y carcinoma hepatocelular (CHC), los hepatocitos son capaces de expresarla. La resistencia a la insulina (RI) participa en la fisiopatología de enfermedades relacionadas con la obesidad como la diabetes mellitus tipo 2 y la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA). Además, la RI está asociada con un estado de inflamación crónica leve que contribuye significativamente a su desarrollo. Trabajos previos han implicado a COX-2 en la fisiopatología de la obesidad y RI con resultados contradictorios. Teniendo en cuenta estos antecedentes, decidimos estudiar la implicación de COX-2 en un modelo de daño hepático, RI y alteración de la homeostasis del metabolismo inducido por una dieta rica en grasa (HFD) en ratones transgénicos para COX-2 humana (Tg). Además, se ha analizado el efecto de COX-2 en la modulación de la expresión de los microARNs (miARNs) y su posible implicación en la patología hepática en relación con la RI y EHGNA. Nuestros resultados muestran que la expresión de COX-2 en el hepatocito protege frente a la RI, esteatosis hepática y adiposidad inducida por una dieta HFD en ratones, debido a una mayor sensibilidad a la insulina y mayor tolerancia a la glucosa provocada por activación de AKT y AMPK en el hígado, a una reducción de citoquinas pro-inflamatorias y de lípidos hepáticos y plasmáticos asociados a una mayor oxidación mitocondrial, y a un aumento del gasto energético e inducción de la termogénesis. Por otro lado, los resultados obtenidos sugieren un nuevo mecanismo por el cual la expresión de COX-2 en el hepatocito protege frente a la RI. Las PGs dependientes de COX-2 reducen los niveles de miR-23b, miR-146b y miR-183 mediante la estabilización de DDX5 vía PI3K/AKT/p300. Además, COX-2 inhibe la biogénesis de dichos miARNs mediante la modulación de la actividad del complejo Drosha a través de la asociación física con DDX5. Consecuentemente, aumenta la expresión de su gen diana, IRS1, clave en la señalización de la insulina. También, se ha demostrado que existe una correlación inversa entre la expresión de COX-2 y los miARNs en pacientes con esteatosis hepática no alcohólica.