Optimal experimental designs for pharmacokinetic models

Résumé

En esta tesis se aportan extensiones al diseño de experimentos basados en variaciones del modelo de Michaelis-Menten utilizado en la Biocinética, con el objetivo de proporcionar diseños óptimos que satisfagan las exigencias de la investigación experimental, Se han encontrado nuevos diseños óptimos para la modificación del modelo de Michaelis-Menten que consiste en sumar un término lineal al modelo inicial. Por ejemplo, tanto en el caso homocedástico como en el heteroscedástico se obtiene el diseño D-óptimo. Para abordar el problema de elegir un modelo antes de tener los datos, cuando lo suyo sería elegir el modelo después de realizar un contraste de hipótesis, se utiliza el concepto de T-optimización, aportando los diseños T-óptimos para discriminar entre dos modelos homocedásticos y con distribución normal. Extrapolando, se proporciona un nuevo criterio de discriminación entre dos modelos no normales, definido mediante la distancia de Kullback-Leibler, de ahí que lo denominemos KL-criterio. Se aplica para discriminar entre los modelos de Michaelis-Menten y la modificación del mismo aquí considerada, con las distribuciones log-normal primero y gamma en segundo caso. El KL-criterio engloba a los ya existentes en la literatura para los modelos heteroscedásticos multi-respuesta y para los modelos binarios y generalizados.