Implicación del receptor de dioxina en la transición epitelio-mesénquima, en la pluripotencia y en la reprogramación celular

Résumé

AHR es un factor de transcripción muy conservado evolutivamente que media toxicidad y carcinogénesis inducidas por contaminantes ambientales. Evidencias experimentales recientes demuestran que AHR tiene también un papel relevante en la homeostasis celular. Así, se ha observado su implicación en la proliferación y diferenciación celular, en el desarrollo cardiovascular y hepático, y en la regulación de la actividad TGFβ. Además, AHR modula de una forma dependiente del fenotipo de la célula diana, procesos relevantes en cáncer como son la adhesión y migración celular. En esta Tesis Doctoral hemos analizado el papel de AHR en la transición epitelio-mesénquima (EMT), proceso iniciador del desarrollo tumoral y origen de la invasión local durante el cáncer. Para ello, hemos producido modelos celulares epiteliales de ratón y humanos con niveles variables de actividad AHR; demostrando que la ausencia de esta proteína genera cambios fenotípicos indicativos de EMT, probablemente debidos a un incremento en la señalización dependiente de TGFβ. Dado que el cáncer de piel no melanoma es el tumor más frecuente del ser humano, hemos estudiado también la contribución de AHR en la homeostasis y regeneración de la piel; aislando y caracterizando células madre epidérmicas ya que su papel es decisivo en la formación del tumor. Por último, y puesto que la transformación de células malignas está habitualmente ligada a procesos de indiferenciación, hemos analizado el papel de AHR en la reprogramación celular en modelos in vitro e in vivo, demostrando que su ausencia favorece un estado más indiferenciado, y por tanto, de peor pronóstico.