Neurodegeneración colinérgica y depósito de beta-amiloide en la enfermedad de Alzheimer

Resum

Los mecanismos neurotóxicos que subyacen a la enfermedad de Alzheimer (EA) no son completamente conocidos aunque extensa evidencia apoya el papel del depósito de beta amiloide (ßA), en forma de placas seniles (PS), en la enfermedad. También se ha descrito que la pérdida neuronal es la característica patológica que mejor se correlaciona con la duración y la severidad de la enfermedad y, específicamente, la denervación colinérgica del telencéfalo basal (TB) parece ser un buen predictor de la demencia clínica en la EA. Aunque multitud de estudios previos evidencian una estrecha relación entre el depósito de ßA y la neurodegeneración observados en la enfermedad, a día de hoy no está claro si la neurodegeneración colinérgica específica puede iniciar o incrementar el depósito de PS. Para abordar este tema, realizamos lesiones colinérgicas selectivas en un modelo transgénico de EA, el ratón APPswe/PS1dE9, con murina p75-saporina (SAP), una inmunotoxina que elimina selectivamente la inervación colinérgica. Realizamos lesiones intracerebroventriculares (ICV) en animales tanto con incipiente (~3 meses) como robusto (~7 meses) depósito de ßA, y eliminamos ~50% de las neuronas colinérgicas del TB. Inmediatamente después de las lesiones, implantamos ventanas craneales y monitorizamos el depósito de ßA en la corteza, in vivo y en tiempo real, usando microscopía multifotón (MMF). Observamos un incremento en el depósito de PS tan sólo 7 días después de la lesión, manteniéndose este efecto a largo plazo (hasta 3 meses más tarde). Corroboramos este aumento del depósito de ßA en estudios postmortem, mediante inmunohistoquímica para ßA y tinción con tioflavina S (TS), tanto en la corteza como en el hipocampo. Los animales lesionados con SAP mostraron además un aumento en los niveles de tau fosforilada, tal y como se observa en los enfermos de Alzheimer. Los ratones transgénicos jóvenes (~3 meses) mostraron problemas de memoria tempranos y este efecto empeoró con la edad (~7 meses), cuando el depósito de ßA es más robusto. De manera paralela llevamos a cabo lesiones serotoninérgicas selectivas de los núcleos del rafe, sin que observáramos alteraciones cognitivas o en el depósito de ßA, sugiriendo que los efectos observados tras la lesión con SAP son específicos de la denervación colinérgica. En conjunto, nuestros datos muestran que la denervación colinérgica puede contribuir al depósito de ßA y, de forma sinérgica, contribuir al deterioro cognitivo observado en la EA.