Folatos y cáncer colorrectal. Análisis del efecto de la dieta y el estado nutricional en folatos sobre el metabolismo monocarbonado en el proceso carcinogénico en humanos y animales

Resumen

Los folatos describen un grupo de compuestos similares química y nutricionalmente y con una actividad biológica equivalente, que pertenecen al grupo de las vitaminas B hidrosolubles, encontrándose en altas concentraciones en vegetales de hoja verde. Durante las últimas décadas, el ácido fólico ha recibido mucha atención debido a las nuevas funciones potenciales descubiertas, además de la relacionada con el tratamiento clásico de la anemia megaloblástica. Así, se ha comprobado que la suplementación con ácido fólico en el momento de la concepción contribuye a la prevención de las malformaciones congénitas. Además, el folato en la dieta y el ácido fólico, ambos, regulan la homocisteinemia en enfermedad cardiovascular, se ha asociado con la prevención del cáncer, sobre todo cáncer colorrectal (CCR) y la osteoporosis, y el mantenimiento de la función cognitiva en el proceso de envejecimiento. A nivel mundial, el cáncer es una patología que constituye la segunda causa principal de mortalidad después de las enfermedades cardiovasculares. Y entre todos los tipos de cáncer, el CCR es una de las principales causas de muerte por cáncer, ocupando el segundo lugar después del cáncer de pulmón en hombres y del cáncer de mama en mujeres, así ocurre en España, al igual que en la mayoría de los países desarrollados. Ya desde los años 70, autores como Giovanucci, Mason, Choi investigaron la asociación de la ingesta en folato, y otros factores de la dieta, con el riesgo de adenomas colorrectales, así como su posible función preventiva. El resultado de sus estudios sugiere que la deficiencia de folato podría estar inversamente asociada con el desarrollo de CCR. El papel del folato en la prevención de CCR se puede explicar por su relación metabólica con el ciclo de la metionina/metilación. Sin embargo, recientemente, y consecuencia de las políticas nacionales de fortificación obligatorias de alimentos de base cereal en ácido fólico (AF) en EEUU, en Canadá y ya en más de 60 países, con el fin de prevenir los defectos del tubo neural, las poblaciones con dieta fortificada con AF han alertado de un incremento de padecimiento de CCR dependiendo del estado de salud del individuo, planteándose así la hipótesis de un efecto dual de esta vitamina. Tratando de ampliar el conocimiento sobre estas observaciones mencionadas, nos planteamos evaluar: En primer lugar, la asociación entre la ingesta de nutrientes de la dieta y el riesgo de padecer CCR en un estudio transversal en humanos, mediante un Cuestionario de Frecuencia de Consumo de Alimentos validado, de base anual, adaptado de Martín-Moreno hicimos un registro de la frecuencia de consumo de 134 alimentos agrupados en 11 grupos. La base para este estudio fue la población asistida en el Servicio de Gastroenterología del Hospital Universitario CEU Madrid-Montepríncipe desde abril de 2003 hasta diciembre de 2004. Después de una prueba de colonoscopia diagnóstico y/o terapéutica por prescripción médica, y tras la comprobación de los criterios de inclusión/exclusión y el consentimiento informado se reclutó un total de 147 participantes, los cuales se definieron y clasificaron en función del diagnóstico obtenido en: controles, pólipos y enfermos con CCR. Como conclusión general de este estudio cabe señalar que no se observó una clara diferencia entre los patrones dietéticos de pacientes con pólipos o cáncer colorrectal y personas sanas. La ingesta de energía fue adecuada, permitiendo alcanzar valores superiores al 100% de las ingestas recomendadas para la mayoría de los nutrientes, destacando las ingestas elevadas de folato en la población estudiada. En segundo lugar, la valoración del estado en folatos y la capacidad de metilación en mucosa colónica de pacientes de cáncer colorrectal mediate la evaluación del metabolismo monocarbonado en mucosa colorrectal sana y patológica a través de un intraensayo en pacientes sometidos a intervención quirúrgica y su correlación con equivalentes sistémicos. El grupo de pacientes de CCR que entraron a formar parte de este estudio fueron reclutados en el Servicio de Cirugía de Aparato Digestivo del Hospital Nuestra Señora de La Concepción (Fundación Jiménez Díaz), en el Servicio de Gastroenterología del Hospital Universitario CEU Madrid-Montepríncipe, y en Servicio de Cirugía General, Aparato Digestivo y Trasplante de Órganos Abdominales del Hospital Universitario 12 de Octubre. Tras la comprobación de los criterios de inclusión/exclusión y el consentimiento informado, el grupo de voluntarios quedó formado por un total de 47. De ellos, 30 fueron hombres con una edad media de 71,5 ± 2,1 años y 17 mujeres con una edad media de 71,9 ± 3,9 años. Cuando se sometieron a cirugía colorrectal, como tratamiento de la enfermedad, se tomaron biopsias de tejido neoplásico (muestra caso), y a una distancia de al menos 10 cm del lugar donde se tomó esta biopsia del tejido maligno se tomó biopsia de tejido colorrectal sano (muestra control). Además de estas muestras de tejido colorrectal se tomaron muestras de sangre, para la realización de los análisis bioquímicos. Los datos obtenidos apoyan claramente la hipótesis que sostiene que alteraciones en la metilación del ADN, como una consecuencia del estatus de folato inadecuado, constituyen una posible vía hacia el cáncer. Además, puesto que el CCR no está asociado con una deficiencia severa de folato sistémico, medido a través de los niveles de folato u homocisteína en sangre, el estudio del estado de metilación del ADN o la determinación de S-adenosilhomocisteína podrían considerarse como biomarcadores funcionales de mayor utilidad. En tercer lugar, realizamos el estudio del efecto de diferentes niveles de ácido fólico (AF) en la dieta sobre el metabolismo monocarbonado en ratón tratado con dimetilhidracina. Para ello evaluamos el efecto de 0, 2 y 8 mg de AF/kg de dieta sobre la inducción de carcinogénesis en 90 ratones C57BL/6J, machos y hembras, tratados con el carcinógeno dimetilhidracina (DMH). Este estudio se realizó en colaboración con el grupo de epigenética en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas. Los animales se distribuyeron en 3 grupos experimentales, en función del contenido en AF de la dieta semisintética que se les iba a suministrar. A partir de la semana número 5 los ratones fueron inyectados semanalmente con DMH intraperitonealmente. Desde el comienzo del modelo experimental también se tomó registro del peso corporal de forma semanal. Los animales se sacrificaron después de la semana número 20 del experimento, recogiéndose muestra de tejido colorrectal para el estudio histopatológico en tejido colorrectal, y muestra de sangre para la determinación de homocisteína en plasma y el estudio del hematograma. El tratamiento con carcinógeno y las dietas con diferente contenido en ácido fólico, aunque no indujeron procesos neoplásicos ni inflamatorios relevantes detectables, sí provocaron disminución en el peso de ratones con respecto al peso de animales no tratados. La suplementación con folato no revirtió la hiperhomocisteinemia en ratones causada por tratamiento con carcinógeno y dieta deficiente en ácido fólico, poniendo en duda un efecto positivo de la suplementación con ácido fólico. Sin embargo, el tratamiento carcinogénico disminuyó los recuentos totales de eritrocitos, concentraciones de hemoglobina y hematrocrito, con independencia de los diferentes contenidos dietarios de ácido fólico.