Reacciones de orto-metalación y carbolitiación intramolecular. Aplicación a la síntesis de heterociclos funcionalizados

Resumen

En este trabajo se realiza un estudio de la reacción de orto-metalación dirigida en N,N-dietilcarbamatos de O-3-halofenilo, demostrándose que es una ruta sintética eficiente, frente a los métodos clásicos de sustitución electrófila aromática para la preparación de 2,3-dihalofenoles, tras captura del intermedio orto-litiado con distintos reactivos electrofílicos halogenados e hidrólisis básica de los correspondientes N,N-dietilcarbamatos de O-2,3-dihalofenilo. Los 2,3-dihalofenoles han sido empleados como sustratos de partida en la síntesis de una amplia variedad de heterociclos funcionarizados regioselectivamente. Así, mediante una reacción tándem acoplamiento de Sonogashira / ciclación 5-endo-dig, a partir de los 3-halo-2-yodofenoles, se han preparado 4-halobenzo[b]furanos, los cuales han podido ser fácilmente funcionalizados mediante reacciones de intercambio halógeno-litio y reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición. Se ha desarrollado una nueva y eficiente síntesis regioselectiva de 4- y 7-alcoxi-indoles a partir de 2,3- dihalofenil éteres. Los sustratos de partida han podido ser fácilmente preparados mediante reacción de orto-metalación dirigida a partir de 3-haloanisoles y 3- halofenoles comerciales. El acoplamiento de Sonogashira de los 2,3-dihalofenil éteres con distintos alquinos terminales y posterior reacción tándem de aminación / ciclación catalizada por paladio, ha dado lugar a los correspondientes 4- y 7-alcoxi-indoles con buenos rendimientos. Esta estrategia sintética ha sido aplicada a la preparación de un compuesto que actúa como inhibidor de la familia de enzimas fosfolipasas A2, el producto LY315920. Por otro lado, se ha estudiado la regioselectividad en la reacción de ortozincación de diferentes derivados de 3-haloanisoles y compuestos relacionados. La reacción de los zincatos intermedios con yodo ha permitido preparar los correspondientes yodoanisoles con buenos rendimientos y en muchos casos, con total regioselectividad. Estos compuestos han resultado ser unos reactivos de partida muy útiles para la síntesis regioselectiva de 4-, 5- y 7-alcoxibenzo[b]furanos mediante una reacción tándem de hidroxilación / ciclación en o-alquinilhaloarenos, derivados del acoplamiento de Sonogashira de los correspondientes yodoanisoles de partida. El acoplamiento de compuestos orto-metalados con 3-metoxibencinos, derivados ambos del correspondiente 3-haloanisol, y posterior captura de los intermedios organolíticos obtenidos con distintos electrófilos nos ha permitido describir un método para la preparación de 2'-halo-3,6'-dimetoxibifenilos 2- sustituidos a partir de 3-haloanisoles. Se ha completado el estudio iniciado en nuestro grupo de investigación sobre reacciones de ciclación aniónica vía intermedios bencínicos, aplicándose esta metodología a la preparación de 4-arilindoles, carbazoles 4-sustituidos y un producto natural, la N-metilcrinasiadina. Se han llevado a cabo diferentes experimentos que han permitido plantear que el mecanismo más probable por el que transcurre inicialmente la reacción de carbolitiación intramolecular de N-alil-N-(2-litioalil)anilinas es una ciclación 5-exo, en detrimento de la ciclación 6-endo propuesta inicialmente por nuestro grupo de investigación. Además, se han podido sintetizar selectivamente N-arilpirrolidinas o N-pentenilanilinas a partir de los mismos sustratos de partida controlando las condiciones de reacción. Las N-alil-N-(2-litioalil)aminas que presentan un sustituyente metoxi en la posición alílilca en ¿ respecto al átomo de litio experimentan un proceso tándem carbolitiación 5-exo / ciclación 3-exo / ß-eliminación, permitiéndonos obtener derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexanos. Esta metodología se ha aplicado a la preparación de una amplia variedad de 3-azabiciclo[3.1.0]hexanos de forma completamente diastereoselectiva. Además, se han realizados cálculos DFT para la reacción de carbolitiación de la (Z)-N-alil-3-litio-N-metil-5- metoxi-3-penten-2-amina los cuales apoyan los resultados obtenidos experimentalmente.