Agentes multidiana derivados de melatonina y resveratrol para la enfermedad de Alzheimer y ligandos fotomodulables del receptor nicotínico muscular

Zusammenfassung

a enfermedad de Alzheimer (EA) es un desorden multifactorial sin cura efectiva, caracterizada por un deterioro cognitivo global. Los tratamientos disponibles son sintomáticos con fármacos que actúan sobre una sola diana, siendo necesarias moléculas activas por diferentes vías. Nuestro objetivo es desarrollar nuevas familias de ligandos multidiana (MTDL) enfocados hacia vías patológicas de la EA, concretamente, el estrés oxidativo y neuroinflamación. Así, desarrollamos MTDLs basados en melatonina y resveratrol buscando actividad en receptores de melatonina (MTRs), monoamino oxidasas (MAO-A, B), lipoxigenasa-5 (LOX-5) y el factor nuclear Nrf2. Considerando las propiedades neuroprotectoras y neurogénicas de la MT y el resveratrol, esperamos razonablemente estas actividades en nuestros MTDLs. Estos MTDLs fueron evaluados en las dianas mencionadas anteriormente, estando sus constantes de afinidad o inhibición entre los rangos nanomolar y micromolar. Algunos presentaron buenas capacidades antioxidantes y penetraron en el sistema nervioso central (SNC). Se ha establecido una relación estructura-actividad, permitiendo concluir que el indol es el anillo aromático más favorable en la capacidad antioxidante. La cadena insaturada fue la característica estructural más importante en potencia y selectividad hacia MT3R y Nrf2. El anillo N-propargiloxadiazolona fue el más favorecido hacia hMAO-B y Nrf2. El mejor inhibidor de LOX- 5 en micromolar bajo tenía un catecol en su estructura. Los inhibidores más potentes y selectivos de hMAO-B fueron los derivados de resveratrol con un radical propargilo en la oxadiazolona, siendo también excelentes inductores de Nrf2 y agentes neurogénicos y neuroprotectores en modelos in vitro de la EA. Los derivados con mejor perfil multidiana alcanzarían el SNC, actuando en las dianas cerebrales. Los bloqueantes neuromusculares que actúan en la sinapsis neuromuscular presentan efectos secundarios graves, algunos atribuibles a la escasa selectividad entre los receptores nicotínicos (nAChRs). En este capítulo, hemos desarrollado una nueva familia de ligandos musculares fotoconmutables, llamados azocuronios, con efectos secundarios manejables o nulos en el SNC. Están basados en la estructura de azobenceno sustituido en meta- o para- por amonios cuaternarios N-metil-N-carbocíclico, siendo modulables entre los isómeros (E)-(Z) por irradiación con luz azul o UV, controlando su actividad espacial y temporalmente. En nAChRs los m-azocuronios fueron más potentes y selectivos hacia los receptores musculares que sus homólogos para-. Aquellos con grupos catiónicos más pequeños (pirrolidina y piperidina) resultaron los más potentes y selectivos en musculares. Por el contrario, aquellos con mayor volumen o rigidez en el N-carbociclo (azepan y tetrahidropiridina) mostraron constantes de unión en receptores musculares con menores índices de selectividad. Empleando la técnica voltage-clamp, evaluamos el carácter funcional de los m-azocuronios en nAChR muscular expresados en ovocitos de Xenopus laevis. Por irradiación con LED azul o UV, en todos los casos el isómero (E) fue más potente que el (Z). El volumen y el carácter hidrofóbico de los grupos amonio parece determinar el carácter funcional. Los m-azocuronios resultaron antagonistas de nAChR muscular, excepto el derivado de pirrolidina más pequeño que fue agonista. Estos m-azocuronios, los cuales pueden ser fotomodulados ad libitum, se podrían emplear como herramienta para entender mejor la farmacología del nAChR muscular.