Mecanismos de accion del receptor de mineralocorticoides en cardiomiocitos

Laburpena

El receptor mineralocorticoide (MR), también llamado receptor de la aldosterona, es un receptor nuclear de la subfamilia 3, grupo C, miembro 2 (NR3C2), de gran afinidad por los mineralocorticoides. Pertenece a la familia de receptores de hormonas esteroideas en las que el ligando difunde hacia el interior de la célula, interactúa con el receptor y produce transducción de señales que afecta la expresión de genes específicos en el núcleo celular. El gen del receptor mineralocorticoide NR3C2, está ubicado en el cromosoma 14 y codifica al receptor que es una proteína de 107 kDa. El receptor mineralocorticoide se expresa en varios tejidos, tales como el riñón, colon, corazón, sistema nervioso central (hipocampo), tejido adiposo y glándulas sudoríparas. En los tejidos epiteliales, la activación del receptor mineralocorticoide ocasiona la expresión de proteínas que regulan el transporte de agua y de iones, en especial el canal de sodio epitelial, la bomba de sodio y potasio, etc, lo cual aumenta la reabsorción de sodio y agua y, como consecuencia, se aumenta el volumen extracelular, aumenta la presión arterial y se secreta potasio al exterior del organismo para mantener la concentración normal de sales en el cuerpo. El receptor es capaz de unirse con alta afinidad tanto a mineralocorticoides como la aldosterona como a glucocorticoides como el cortisol, sin embargo, en tejidos epiteliales existen mecanismos de selectividad como la enzima 11 beta-hodroxi-esteroide -deshidrogenasa (11BHSD2) que convierten el cortisol a cortisona inactiva y permiten la unión específica del receptor a aldosterona. En tejidos no epiteliales como el corazón estos mecanismos no tiene lugar lo que permitiría la unión de glucocorticoides al MR,al ser estos más abundantes esta unión debería de ser prevalente. De este modo, en corazón los mecanismos moleculares de determinan la actividad de este receptor así como su ligando fisiológico son poco conocidos. En cambio si es conocido la importancia fisiopatológica del receptor en el desarrollo de enfermedades cardíacas graves gracias a estudios clínicos. es por ello necesario conocer los mecanismo moleculares que determinan la localización y actividad del MR en cardiomiocitos. En el desarrollo de esta tesis se han observado los siguientes resultados: 1. El receptor de mineralocorticoides es un factor constitutivamente unido a cromatina en ventrículo izquierdo de ratón, independientemente de los niveles circulantes de corticosteroides. 2. La línea celular de cardiomiocitos de ratón HL-1 constituye un modelo adecuado para el estudio de los mecanismos moleculares implicados en la localización subcelular del receptor de mineralocorticoides en cardiomiocitos. 3. La contribución sinérgica de las secuencias de localización nuclear NLS0 y NLS1, junto con los bajos niveles de expresión de la proteína chaperona Hsp90, determinan la localización exclusivamente nuclear del receptor de mineralocorticoides en cardiomiocitos. Así mismo, la integridad de las secuencias NLS0 y NLS1 es esencial para la actividad como regulador transcripcional inducida por ligando del receptor. 4. El receptor de glucocorticoides se expresa como una combinación de isoformas traduccionales en cardiomiocitos y su activación es poco eficaz para la transactivación de promotores génicos. 5. La localización constitutivamente nuclear del receptor de mineralocorticoides en cardiomiocitos no implica una actividad independiente de ligando. La activación del receptor por aldosterona es de eficacia similar a la detectada en otros tipos celulares, lo que indica que la aldosterona llega libremente al núcleo celular y que el receptor nuclear es competente para su activación. 6. En condiciones basales, los receptores de mineralocorticoides y glucocorticoides interaccionan simultáneamente con las mismas secuencias GRE de los promotores de SGK1, Per1 y Art3 en ventrículo izquierdo de ratón, lo que sugiere que actúan principalmente como heterodímeros en dicho tejido. 7. La activación del receptor de mineralocorticoides en cardiomiocitos es capaz de reclutar al receptor de glucocorticoides a la secuencia GRE del promotor de SGK1, posiblemente mediante un mecanismo de heterodimerización entre ambos receptores.