Potenciación de la capacidad apoptótica y oncolítica del virus de la enfermedad de Newcastle mediante el desarrollo de recombinantes con el gen para el TNFRSF6 (FAS-Receptor). Estudios “in vitro” e “in vivo”

Resumen

[ES] El virus de la enfermedad de Newcastle (NDV) es un virus RNA de polaridad negativa perteneciente al Género Avulavirus incluido en la Familia Paramyxoviridae. La capacidad oncolítica innata de este virus y el desarrollo de las técnicas de genética inversa, lo predisponen a ser un firme candidato para el desarrollo de virus modificados y su uso como agentes antitumorales. En nuestro trabajo se han desarrollado dos virus recombinantes, rNDV-B1/FAS y rNDV-B1/FEX, a partir de la ORF del gen para el receptor humano FAS y sobre la base genética de la cepa lentogénica Hitchner-B1. Durante la infección de las diferentes líneas celulares evaluadas en nuestro trabajo, se incorporaron al ciclo replicativo original del virus la expresión y síntesis de la proteínas TNFRSF6 (FAS-receptor) y la quimérica FEX (FAS-receptor/proteína F). La sobreexpresión del receptor FAS y de la proteína hibrida FEX (Nt-FAS/TM-Cyt F), ha demostrado modificar la capacidad apoptótica de los virus, siendo en el caso de FAS la responsable de potenciar la respuesta de muerte durante la infección, reduciendo de manera muy significativa la viabilidad de las células y presentándose en todos los casos, de forma más temprana y en mayor grado, los fenotipos asociados a la activación de la apoptosis. Los resultados obtenidos en modelos de tumores singénicos de cáncer de colon y melanoma desarrollados en ratón ponen de manifiesto que el tratamiento con los virus rNDV-B1/FAS y rNDV-B1/FEX no solo aumenta la supervivencia de los individuos del estudio sino que además desencadena la remission de los tumores y posiblemente la aparición de memoria inmunológica frente al tumor