La apolipoproteína D y su implicación en la neurodegeneración del sistema nervioso central y periférico

Abstract

La Apolipoproteína D (Apo D) es una glicoproteína perteneciente a la familia de las lipocalinas cuya función principal es la de transportar pequeños ligandos hidrofóbicos. En el sistema nervioso periférico se observan incrementos importantes de su secreción durante la degeneración y regeneración que sigue a la lesión de los nervios periféricos. En el sistema nervioso central, además de actuar de manera similar a como lo hace en el periférico, se ha visto un aumento de la expresión de la Apo D durante el envejecimiento y determinadas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. En cultivos celulares la expresión de Apo D es modulada en respuesta a múltiples estímulos como el cese de la proliferación o la adición de tóxicos al medio. Todos estos hechos prueban la implicación de la Apo D en los fenómenos neurodegenerativos caracterizados habitualmente por un elevado estrés oxidativo y en muchos casos por procesos inflamatorios, en base a ello algunos autores le han atribuido un posible papel neuroprotector que hoy en día sigue sin estar claro. Debido a la alta incidencia de las patologías neurodegenerativas y a la importancia de su componente sociológico, frenar estos procesos se ha convertido en uno de los retos biomédicos del siglo XXI. En este trabajo hemos estudiado la implicación de la Apo D en la neurodegeneración a través de dos aproximaciones distintas. Primero mediante un modelo de degeneración del sistema nervioso periférico con el cual hemos estudiado el papel de la Apo D en la mielinización de los nervios periféricos en situación control y ante la lesión nerviosa, mediante la comparación morfométrica de nervios ciáticos de ratones knock-out para Apo D y nervios ciáticos de genotipo silvestre. En segundo lugar mediante un modelo de estudio de sistema nervioso central con el que hemos estudiado la expresión de la Apo D en la línea neuronal HT22 ante algunos estímulos inductores de estrés oxidativo. Los resultados obtenidos ponen de manifiesto que los ratones knock-out para Apo D sufren defectos importantes en la mielinización así como un envejecimiento prematuro de sus nervios periféricos además de una respuesta inflamatoria superior tras la lesión de los mismos cuando se comparan con los ratones de genotipo silvestre, por lo que podemos concluir que la Apo D es fundamental en la formación y mantenimiento de los nervios periféricos tanto en condiciones normales como en la lesión nerviosa. Por otra parte también hemos visto que la Apo D se sobreexpresa en las células HT22 ante estímulos que causan daños citotóxicos diferentes como son el peróxido de hidrógeno y el péptido ß-amiloide, en donde podría actuar como una molécula de respuesta al daño. Además hemos comprobado que la adición exógena de Apo D humana recombínate a estos cultivos no es capaz de revertir los efectos citotóxicos causados por los estresantes utilizados, posiblemente debido a modificaciones estructurales respecto a la Apo D humana endógena. Finalmente podemos concluir que la Apo D está implicada en los fenómenos degenerativos que se producen en el sistema nervioso, donde podría intervenir en los procesos celulares de neuroprotección.