Polimorfismos genéticos en la vía de los Micro-ARN y su relación con el alcoholismo

Resum

[ES] INTRODUCCIÓN: El consumo de alcohol es una práctica extendida y aceptada en España, si bien un consumo excesivo conlleva el riesgo de desarrollo de trastornos asociados al mismo, como la enfermedad hepática alcohólica o a dependencia del alcohol, entre otros. Estudios previos han mostrado que la inflamación inducida por el consumo de alcohol supone (fundamentalmente a través de la vía TLR4/NF¿B), tanto a nivel hepático como cerebral, uno de los pilares fundamentales en la fisiopatología de estos procesos. Además, existe una gran variabilidad en cuanto al grado de inflamación inducido por el alcohol en pacientes con consumos similares. Esta diferencia podría deberse a una predisposición genética al desarrollo de neuroinflamación o inflamación hepática inducidas por el alcohol. Hasta la actualidad, numerosos estudios han tratado de dilucidar si determinadas variantes genéticas, fundamentalmente polimorfismos genéticos en enzimas, neurotransmisores y mediadores proinflamatorios, podrían estar implicados en dicha predisposición, pero ninguno de ellos ha mostrado resultados concluyentes. Desde su descripción, los micro-ARN han surgido como un nuevo campo de estudio y, debido a su acción reguladora sobre la expresión de otros genes, se ha postulado que variaciones en su función, como las provocadas por polimorfismos genéticos en la vía de los micro-ARN, podrían estar involucradas en el desarrollo de enfermedades. OBJETIVOS: estudiar la posible relación de polimorfismos en la vía de los micro-ARN relacionados con la transmisión de la respuesta inflamatoria a través de la vía TLR4/NF¿B con el desarrollo de alcoholismo o hepatopatía alcohólica. PACIENTES Y MÉTODOS: se incluyeron 301 pacientes alcohólicos (62,8% dependientes y 34,2% con cirrosis hepática) y 156 controles sanos. Se realizó una selección de polimorfismos potencialmente implicados a través de revisión bibliográfica y análisis mediante bases de datos de micro-ARN y modelos matemáticos predictivos (miRanda, miRbase, TragetScan). Se seleccionaron los siguientes polimorfismos: polimorfismo 60 C>G del gen MIR146A (rs2910164), polimorfismo 78 C>T del gen MIR196A2 (rs11614913), polimorfismo 3377 T>G del gen KRAS (rs61764370), polimorfismo 2124 G>T del gen IL12B (rs1368439), polimorfismo 5000 C>T del gen IL16 (rs1131445), polimorfismo 3114 C>T del gen IL1R1 (rs3917328), polimorfismo 3400 A>G del gen NFKB1 (rs4648143). Corresponden a genes que codifican micro-ARN o puntos de unión de micro-ARN a través de los cuales estos ejercen su acción reguladora sobre la expresión de otros genes. Se realizó un análisis de discriminación alélica mediante extracción y purificación de ADN y PCR a tiempo real. RESULTADOS Y DISCUSIÓN: Se encontró una diferencia significativa en la distribución alélica del polimorfismo 60 C>G del gen MIR146A (rs2910164) al comparar pacientes alcohólicos y controles sanos, siendo el alelo C más frecuente entre los primeros. Tras el análisis multivariante se concluye que la posesión del alelo C (genotipos CG y CC) se asoció con un mayor riesgo de alcoholismo: OR = 1,615 (IC 95% = 1,067 ¿ 2,442; P = 0,023). La hipótesis que se postula para el papel del polimorfismo 60 C>G en el alcoholismo es la siguiente: la presencia del alelo C conlleva una reducción de los niveles de miR-146a, cuya función de retroalimentación negativa y control de la respuesta inflamatoria se ve reducida. Por tanto, esto conduce a un aumento de respuesta inflamatoria cerebral, que induciría una predisposición al desarrollo de alcoholismo. No se encontró asociación con el desarrollo de hepatopatía al estudiar este polimorfismo. Se encontró una diferencia significativa en la distribución alélica del polimorfismo 3114 C>T del gen IL1R1 (rs3917328) al comparar pacientes alcohólicos y controles sanos, siendo más frecuente el alelo T en controles sanos. El análisis multivariante no confirmo este hallazgos. Este resultado parece apuntar hacia una relación de este polimorfismo con el desarrollo de alcoholismo e inflamación, se localiza en un punto de unión de micro-ARN. La presencia del alelo T podría ser un posible factor protector. No se encontró asociación con el desarrollo de hepatopatía al estudiar este polimorfismo. Tras analizar los polimorfismos 78 C>T del gen MIR196A2 (rs11614913), 3377 T>G del gen KRAS (rs61764370), 2124 G>T del gen IL12B (rs1368439), 5000 C>T del gen IL16 (rs1131445), y 3400 A>G del gen NFKB1 (rs4648143), no se encontró asociación con el desarrollo de alcoholismo o enfermedad hepática alcohólica. CONCLUSIONES: La posesión del alelo C del polimorfismo 60 C>G del gen MIR146A se asocia con alcoholismo, entendido como abuso o dependencia del alcohol. Los datos previos sugieren que este alelo puede alterar la función reguladora de miR-146a sobre la vía TLR4/NF¿B, implicada en la inflamación hepática y cerebral provocada por el alcohol, induciendo una mayor respuesta inflamatoria. Por ello, los resultados del presente trabajo sugieren que la posesión del alelo C conlleva un mayor riesgo de desarrollar alcoholismo, y constituyen la primera evidencia de la implicación de polimorfismos de micro-ARN en esta patología.