Participación de las proteínas CRB y proteínas asociadas en el desarrollo de la retina y en distrofias retinianas

Résumé

[ES] Las proteínas CRB fueron identificadas en Drosophila melanogaster. Hasta la fecha se han identificado tres miembros de esta familia en mamíferos: CRB1, CRB2 y CRB3, que se localizan en diferentes células epiteliales, así como en la retina. En este tejido las tres proteínas CRB se ubican en la región subapical de la membrana limitante externa. CRB1 sólo se encuentra en esa estructura en la retina, mientras que se ha postulado la presencia de CRB2 y CRB3 en la capa plexiforme externa, así como la de CRB3 en el cilio de conexión de los fotorreceptores. Mutaciones en el gen que codifica para la proteína CRB1 provocan dos tipos de degeneraciones retinianas en humanos: Retinosis pigmentaria y Amaurosis congénita de Leber. El ratón mutante Crb1rd8 sufre una mutación en Crb1 que se asemeja a la que ocurre en humanos. En este trabajo de Tesis Doctoral demostramos que las alteraciones en la retina de este ratón se manifiestan desde el período postnatal de P7, un estadio previo a lo descrito hasta la fecha. Estas modificaciones suponen pérdida de integridad de la membrana limitante externa con desaparición de sus uniones adherentes en áreas naso-ventrales de la retina, así como una temprana reactivación glial. Todo ello indica que los fallos en CRB1 provocan alteraciones durante el desarrollo de la retina. En las retinas de los ratones adultos las modificaciones morfológicas y la gliosis son más evidentes, lo que puede afectar, entre otras cosas, al mantenimiento de la homeostasis de la retina. Además, detectamos en estadios adultos fallos en el complejo intracelular ensamblado por CRB1, formación de rosetas de fotorreceptores y degeneración de este tipo celular, afectando a la transmisión sináptica. Por otro lado, se desconoce que mutaciones en CRB2 y CRB3 sean causa de distrofias retinianas. De hecho, la localización de ambas proteínas en la retina silvestre está poco estudiada. Nosotros hemos analizado la distribución de CRB3 en este tejido en condiciones control. Demostramos que está proteína se localiza desde estadios tempranos del desarrollo postnatal en los segmentos internos de los fotorreceptores, especialmente en el área donde se dispone el cilio de conexión, así como en la capa plexiforme interna y externa de la retina. Dadas las funciones conocidas de CRB3 en otros tipos celulares, nosotros proponemos que en la retina, está proteína podría estar implicada en el desarrollo y mantenimiento del cilio y el segmento interno del fotorreceptor, así como de ambas capas plexiformes.