Papel del genoma mitocondrial y del estrés oxidativo en la regulación de la expresión de sistemas de quimiorresistenciabiliverdina reductasa y proteínas ABC

Resum

[ES]La acumulación intracelular de compuestos endógenos o xenobióticos potencialmente tóxicos puede producir alteraciones en el equilibrio redox celular y desencadenar situaciones de estrés oxidativo que finalmente conduzcan a la muerte celular por apoptosis o necrosis. En estas circunstancias se ponen en marcha distintos mecanismos de defensa celular entre los que se incluyen la activación de diversos sistemas antioxidantes, la inducción de mecanismos de biotransformación y eliminación de sustancias tóxicas, mediados por enzimas de fase I y fase II, así como por bombas exportadoras de la superfamilia ABC ("ATP-Binding Cassette"), y la potenciación de rutas de supervivencia celular. A pesar de la importancia de estos sistemas de defensa celular, los mecanismos implicados en su regulación no se conocen en profundidad. La coordinación de la expresión de los genomas nuclear y mitocondrial es fundamental para la correcta ejecución de funciones celulares como la respuesta a situaciones de estrés químico y oxidativo. Así, existen vías de "señalización retrógrada", mediante las que las señales procedentes de la mitocondria pueden modular la expresión de genes nucleares. Puesto que estos orgánulos presentan una gran sensibilidad a la toxicidad inducida por compuestos endógenos y xenobióticos, la activación de rutas de señalización retrógrada podría participar en la regulación de la expresión de genes implicados en mecanismos de defensa celular, lo que da lugar a un fenotipo celular caracterizado por una mayor quimiorresistencia. Por todo ello, el objetivo global de esta Tesis Doctoral fue analizar el papel del genoma mitocondrial en la regulación de la expresión de distintas proteínas y en la activación de rutas de señalización implicadas en los mecanismos de defensa frente al daño oxidativo y la muerte celular inducidos por compuestos endógenos y xenobióticos potencialmente tóxicos. Los resultados obtenidos en este estudio indican que el genoma mitocondrial juega un papel fundamental en la regulación de la expresión de genes nucleares implicados en los mecanismos de defensa celular, mediante rutas de señalización retrógrada. Así, la ausencia de genoma mitocondrial y la acción de distintos mecanismos de defensa antioxidante como el ciclo biliverdina/bilirrubina mediado por la biliverdina reductasa pueden amortiguar el estrés oxidativo y aumentar la resistencia a la muerte celular generados por distintos agentes agresores.