Papel de la Tolbutamida en las células de gliomaefecto antiproliferativo e implicación en la terapia génica suicida

Abstract

Se ha descrito en diferentes células tumorales que algunos agentes con capacidad para incrementar la comunicación intercelular y la expresión de la conexina 43 reducen laproliferación. Entre ellos destaca la tolbutamida cuyo efecto antiproliferativo sobre las células de glioma de rata C6 se ha descrito previamente en nuestro laboratorio (Sánchez-Alvarez et al.,2005; Sánchez-Alvarez et al., 2001). En este trabajo se ha observado que la tolbutamida promueve un efecto antiproliferativo en las células de glioma de rata C6 y de glioma humanoU373 a través del aumento de la conexina 43 que a su vez promueve el aumento de los inhibidores de kinasas dependientes de ciclinas (CDKs), p21 y p27. Además, nuestros resultados sugieren que los efectos de la tolbutamida están mediados por el cierre del canal de potasio sensible al ATP (K-ATP). Paradójicamente, hemos observado que en las células deglioma humano U373 el silenciamiento de la conexina 43 también ejerce un efectoantiproliferativo mediado por el incremento de p27, lo que concede a la conexina 43 un papel clave en la proliferación. Por otro lado, en la terapia génica suicida basada en el sistema de la timidina kinasa del virus del herpes simple (HSVtk)/ganciclovir (GCV), la comunicación intercelular mejora la eficacia lo que se conoce como efecto bystander (Asklund et al., 2003; Fick et al., 1995; Mesnil et al., 1996). En este trabajo, hemos observado que la tolbutamidapromueve el efecto bystander mejorando la eficacia de la terapia génica suicida en las células deglioma de rata C6 y de glioma humano U373. En conjunto, todos los resultados descritos indican que la tolbutamida presenta un doble beneficio en las células de glioma al reducir la proliferación y promover el efecto bystander a la vez que sugieren que tanto la conexina 43 como los K-ATP podrían ser importantes dianas terapéuticas en el tratamiento de los gliomas.