Estudio cinético de la alquilación de nucleósidos y 4–(p–nitrobencil)piridina (NBP) por compuestos α,β−insaturados

Zusammenfassung

Los agentes alquilantes son carcinógenos arquetípicos. Entre ellos se encuentran algunos compuestos alfa,beta-insaturados (a,b-In) como acrilonitrilo (AN), acrilamida (AM), ácido acrílico (AA) y acroleína (AC), potencialmente alquilantes del ADN. Para investigar el potencial alquilante de esos compuestos se ha utilizado como substrato la molécula 4-p-(nitrobencil)piridina (NBP), de nucleofilia semejante a la de las bases del ADN, que forma aductos coloreados con aquellos, lo que facilita el seguimiento cinético de las reacciones de alquilación que transcurren por mecanismos de adición de Michael controlados entálpicamente y se ven facilitadas por grupos atractores de electrones en los a,b-In. Se ha observado la siguiente secuencia de capacidad alquilante: AN > AM > AA > AC, existiendo correlación entre reactividad química y actividad mutágena. Se ha investigado también el potencial alquilante de los a,b-In sobre el nucleósido guanosina (Guo). El seguimiento cinético se ha hecho mediante Ultra Fast Liquid Chromatography. Se ha llegado a las siguientes conclusiones: i) El mecanismo de alquilación por AC es diferente al de los demás a,b-In; ii) para los tres primeros compuestos se ha encontrado la siguiente secuencia de potencial alquilante: AN > AM > AA; iii) existe correlación entre reactividad química (constante de velocidad de alquilación) de AN, AM, and AA y su capacidad para formar aductos con biomarcadores; iv) la alquilación de Guo por AN y AM transcurre por mecanismos de adición de Michael, reversible en el primer caso e irreversible en el segundo; v) la pequeña barrera de potencial (~10 kJ / mol) para revertir la alquilación por AN podría facilitar la acción de mecanismos de reparación; vi) a pH < 8,0 no se ha observado alquilación por AN, AM, AA, pero sí de alquilación de Guo por AC en condiciones de pH celular; vii) en los a,b-In estudiados existe correlación reactividad química/mutagenia.