Desarrollo de nuevos agentes antimitóticos relacionados con combretastatinas y fenstatinas

Resumen

[ES]Una de las estrategias empleadas en la lucha contra el cáncer es la búsqueda y desarrollo de nuevos fármacos capaces de inhibir la polimerización de tubulina y frenar, así, el crecimiento de las células cancerosas. En nuestro grupo de investigación se ha optado por la síntesis y evaluación de nuevos agentes antimitóticos capaces de unirse a la tubulina en el sitio de la colchicina. Tomando como referencia la combretastatina A-4, durante los últimos años se han realizado modificaciones en ambos anillos aromáticos y en el puente. La disposición cisoide de los anillos aromáticos es una de las características estructurales clave para mantener la actividad antimitótica en estos compuestos. En este trabajo se han seguido dos estrategias diferentes para conseguir este objetivo: • Sintetizar análogos macrocíclicos de combretastatina, que además restringen la movilidad de los anillos aromáticos. • Obtener compuestos con estructura de 1,1-diarileteno, isómeros de combretastatina que poseen la ventaja de no sufrir isomerizaciones cistrans. En todos estos compuestos se ha mantenido la presencia de un anillo de trimetoxifenilo, y se han introducido variaciones en el segundo anillo aromático. Principalmente se ha estudiado el efecto en la actividad que produce el empleo de restos Nmetil- 5-indolilo diferentemente sustituido en la posición C-3. Finalmente, se ha evaluado, in vitro, la capacidad inhibitoria de polimerización de tubulina de todos los compuestos obtenidos y su actividad citotóxica frente a cuatro líneas celulares neoplásicas (HL-60, A-549, HeLa y HT-29).