Efecto de los glucocorticoides sobre la vía de señalización enterohepática de FXR/FGF19

Résumé

EFECTO DE LOS GLUCOCORTICOIDES SOBRE LA VÍA DE SEÑALIZACIÓN ENTEROHEPÁTICA DE FXR/FGF19 La utilidad farmacológica de los glucocorticoides (GC) está limitada por la aparición de efectos adversos, entre los que pueden incluirse alteraciones en el metabolismo hepático de los ácidos biliares (ABs), que está regulado por diferentes mecanismos, como la liberación a sangre portal desde el intestino de la hormona FGF19 (Fgf15 en roedores) en respuesta a la activación en el íleon del receptor nuclear FXR por los propios ABs. Así se planteó como objetivo de esta Tesis Doctoral evaluar los efectos del tratamiento de tres GC de uso clínico, como la dexametasona (DEX), la budesonida y la prednisolona sobre la vía de señalización enterohepática de FXR/FGF19 y su repercusión en el metabolismo hepático de los ABs. Para llevar a cabo este objetivo se utilizaron ratas Wistar, ratones C57BL/6, Fxr-/-, Fgf15-/- y GR-/- (selectivamente para el receptor de GC intestinal) y células Alexander de hepatoma humano transfectadas con FXR/RXR que expresan FGF19. El tratamiento con GC redujo de forma dosis-dependiente la expresión intestinal de Fgf15 en roedores, mientras que elevó la del transportador de ABs Asbt. A dosis no hepatotóxicas la DEX disminuyó la expresión intestinal de Fgf15 sin alterar la hepática de Cyp7a1 (enzima clave en la síntesis de ABs), que es inhibida por Fgf15. Tampoco se alteró la de genes implicados en el transporte (Bsep, Ntcp, Mrp2) y el metabolismo hepático (Baat) de ABs, así como tampoco se encontraron alteraciones en los genes dianas de GC implicados en el metabolismo hepático (Gr y Pepck). En ratones Fxr-/- y GR-/-, con baja expresión basal de Fgf15, la DEX causó una represión adicional de Fgf15. A pesar de lo cual, la expresión de Cyp7a1 estaba inhibida en ambas cepas. Por el contrario, en ratones Fgf15-/-, los GC estimularon la expresión de Cyp7a1. En células Alexander los GC redujeron la expresión de FGF19, aún en presencia de GW4064 (agonista de FXR), y estimularon, de forma FXR-independiente, la expresión de CYP27A1 (clave en la síntesis de ABs). Por tanto, podemos concluir que los GC interfieren con la regulación de la síntesis hepática de ABs, de forma directa sobre el hepatocito y de forma indirecta a través de la interconexión intestino-hígado mediada por FGF19/15 alterando el control que ejerce FXR sobre la homeostasis de los ABs, lo que puede contribuir a la aparición de alteraciones en la función hepatobiliar en pacientes con tratamientos prolongados con GC o con síndrome de Cushing