Modificaciones en los mecanismos serotonérgicos implicados en la regulación cardiovascular inducidas por bloqueo crónico de los receptores 5-HT

Resumen

5-hidroxitriptamina (5-HT o serotonina) produce una gran variedad de efectos tanto a nivel central como periférico, destacando su influencia sobre el sistema cardiovascular ya que ejerce acciones complejas e incluso contrapuestas. Su repercusión cardiovascular depende de la interacción con los diferentes receptores serotonérgicos, habiéndose descrito hasta siete familias de receptores diferentes (5-HT1-5-HT7). El receptor serotonérgico 5-HT2 posee una potencial implicación cardiovascular, ya que está involucrado en acciones vasoconstrictoras, espasmo arterial, fibrosis y proliferación celular, proceso hemostático, así como en el incremento del ritmo cardiaco, entre otras. El bloqueo selectivo de dichos receptores podría desencadenar acciones beneficiosas sobre la modulación serotonérgica a nivel cardiovascular. Nuestro grupo de investigación ha establecido que el sistema serotonérgico influye sobre la neurotransmisión simpática vascular, parasimpática cardíaca, así como sobre el tono vascular renal en ratas. En la regulación simpática cardiovascular, 5-HT controla la liberación de noradrenalina inhibiéndola (mediante activación de receptores 5-HT1A/1D) o potenciándola (a través de los receptores 5-HT3); mientras que, dentro del control parasimpático cardíaco 5-HT inhibe la liberación de acetilcolina vagal por los receptores 5-HT2, incrementándola mediante los 5-HT3; y, por último, la serotonina afecta directamente sobre el lecho vascular renal ejerciendo acciones vasopresoras por activación de receptores 5-HT2 (relacionándose con la vía de la angiotensina-II). Teniendo en cuenta todos estos antecedentes junto al papel relevante que desempeña el receptor 5-HT2 sobre la homeostasis cardiovascular, el objetivo general de la Tesis Doctoral fue establecer si existen cambios en los mecanismos serotonérgicos que modulan la funcionalidad cardiovascular en ratas tratadas con un antagonista selectivo de receptores 5-HT2 (sarpogrelato). Para conseguir este objetivo, se usaron ratas Wistar macho, las cuales recibieron tratamiento oral con sarpogrelato (30 mg/kg/día; 14 días). Para el estudio de las acciones serotonérgicas sobre los diferentes sistemas, se llevaron a cabo distintas técnicas experimentales: a) para el estudio de la influencia sobre la neurotransmisión simpática vascular, se utilizó la técnica de rata pithed estimulando todo el cordón espinal mediante la varilla de desmedulación (obteniéndose respuestas vasoconstrictoras debidas a la liberación de noradrenalina); b) para el estudio de la repercusión sobre la neurotransmisión parasimpática cardíaca, se utilizó también la técnica de rata pithed pero en este caso se estimuló el nervio vago (obteniéndose bradicardias debidas a la liberación de acetilcolina); y c) para el estudio de la influencia sobre el tono vascular renal, se utilizó la técnica de riñón autoperfundido in situ (obteniéndose modificaciones de la presión de perfusión renal). Los resultados obtenidos ponen de manifiesto que: 1. El tratamiento crónico con sarpogrelato, antagonista selectivo de receptores 5-HT2, origina cambios en la influencia serotonérgica sobre la neurotransmisión simpática vascular; 5-HT ejerce una acción inhibidora más potente sobre las respuestas vasopresoras obtenidas por estimulación simpática total en ratas tratadas con sarpogrelato. El efecto inhibidor está mediado por la activación presináptica de receptores 5-HT1D y 5-HT7. 2. La acción simpato-inhibidora vascular de la serotonina por activación de los receptores 5-HT1D está mediada por la vía de las COX, mayoritariamente por la COX-2, mientras que la causada por activación de los receptores 5-HT7 implica a los canales de potasio ATP-dependientes. 3. El bloqueo crónico selectivo de los receptores 5-HT2 ocasiona modificaciones en la influencia serotonérgica sobre la neurotransmisión parasimpática cardíaca; 5-HT ejerce una acción exclusivamente inhibidora de la bradicardia inducida por estimulación vagal en ratas tratadas con sarpogrelato. Dicho efecto inhibidor está mediado por la activación presináptica de los receptores 5-HT7. 4. El tratamiento crónico con sarpogrelato cambia la influencia serotonérgica vascular en riñón autoperfundido in situ de ratas; 5-HT actúa como un agente exclusivamente vasodilatador, y esta acción está mediada por activación local de receptores 5-HT1B, 5-HT1D y 5-HT7, involucrando a la vía del NO, COX y canales de potasio ATP-dependientes, respectivamente. Por tanto, podemos concluir que el bloqueo crónico selectivo de los receptores 5-HT2 provoca cambios en los mecanismos serotonérgicos, así como en el tipo y subtipo de receptores y vías indirectas, implicados en la modulación de las funciones cardiovasculares y renales, haciendo que 5-HT ejerza, de manera exclusiva, acciones inhibidoras y vasodilatadoras.