Evaluación de nuevos compuestos con actividad antiparasitaria frente a trypanosoma cruzi y strongyloides venezuelensis

Resumen

Las Enfermedades Tropicales Olvidadas o Desatendidas representan un grupo de infecciones que afectan a una gran parte de la población humana, especialmente aquella que vive en condiciones de pobreza y donde las condiciones higiénicas y sanitarias son deficientes. Estas enfermedades son causadas por diferentes agentes infecciosos entre los que se encuentran parásitos, virus y bacterias, siendo los parásitos los que causan mayor afectación a los seres humanos. A pesar de que actualmente la mayoría de estas enfermedades se pueden tratar eficazmente con agentes quimioterapéuticos, aspectos como la generación de resistencias a los fármacos de elección, su elevada citotoxicidad y generación de efectos adversos, que pueden llegar a ser graves, hacen que la búsqueda de nuevas alternativas para su tratamiento y/o prevención sea una prioridad. El Departamento de Química Farmacéutica (Facultad de Farmacia, Universidad de Salamanca) tiene una gran experiencia en el diseño y síntesis de compuestos con actividad antiparasitaria, especialmente en la obtención de derivados de la esfingosina, compuesto con una importante actividad biológica. Junto con la amplia experiencia del Centro de Investigación en Enfermedades Tropicales de la Universidad de Salamanca (CIETUS) en el manejo de modelos experimentales y ciclos biológicos de agentes infecciosos, en el presente estudio, evaluamos la eficacia antiparasitaria de diversos compuestos derivados de esfingosina, principalmente aminoalcoholes y diaminas, frente al protozoo Trypanosoma cruzi, agente causal de la Enfermedad de Chagas, parasitosis ampliamente distribuida, no solo en el continente americano, sino también en países no endémicos y el nematodo Strongyloides stercoralis, agente causal de la estrongiloidosis, una geohelmintosis ampliamente distribuida en el mundo. Además, dada la experiencia que el CIETUS ha adquirido durante los últimos años en el conocimiento de la actividad antiparasitaria de alquilfosfolípidos, entre los que se encuentran edelfosina, miltefosina y perifosina, en el presente estudio también evaluamos la actividad anti-Strongyloides de la edelfosina, mediante ensayos in vitro e in vivo, además de investigar acerca de su mecanismo de acción en ensayos in vitro, utilizando la técnica de TUNEL. Los estudios in vitro utilizando macrófagos peritoneales de ratón demostraron la baja citotoxicidad de la mayoría de los compuestos derivados de esfingosina, así como de los alquilfosfolípidos en un amplio rango de concentraciones. La actividad in vitro frente a epimastigotes de Trypanosoma cruzi puso en evidencia la alta actividad de 5 compuestos derivados de esfingosina, 3 aminoalcoholes y 2 diaminas, mientras que la actividad in vitro frente a tripomastigotes intracelulares en fibroblastos de ratón mostraron una elevada actividad de 1 aminoalcohol. En lo referente a los estudios de actividad frente a S. venezuelensis, los estudios in vitro evidenciaron una buena actividad de 4 derivados de esfingosina, 2 aminoalcoholes y 2 diaminas, los cuales llevados a posteriores estudios in vivo demostraron buena actividad de 1 aminoalcohol. Respecto a la actividad antiparasitaria de los alquilfosfolípidos edelfosina, miltefosina y perifosina frente a S. venezuelensis, encontramos una mejor actividad, tanto in vitro como in vivo de edelfosina en un amplio rango de concentraciones, la cual está relacionada con un mecanismo similar a apoptosis. El conjunto de resultados obtenidos en la presente Tesis Doctoral nos llevaron a la identificación de nuevos compuestos derivados de esfingosina, así como de edelfosina, como prototipos que precisan ser refinados para la obtención de candidatos y ser utilizados en las parasitosis producidas por T. cruzi y S. stercoralis.