Diferencias sexuales en la expresión de la apolipoproteína D en el sistema nervioso central humano y su papel en la neurodegeneración

Resum

El continuo envejecimiento de la población, así como el aumento de las enfermedades neurodegenerativas que esto conlleva, hace que cada vez resulte más interesante el estudio del cerebro envejecido. Se han descrito cambios en el encéfalo, a nivel anatómico y molecular, tanto durante el proceso de envejecimiento normal como en la enfermedad de Alzheimer. En este sentido aún no existe un consenso respecto a la existencia real de una pérdida neuronal con el envejecimiento, pero este hecho está claramente probado en la enfermedad de Alzheimer. Además en ambas situaciones se han descrito cambios en la expresión génica. La apolipoproteína D (apo D), es una glicoproteína de 29 KDa de peso molecular que fue aislada inicialmente de las proteínas de alta densidad plasmáticas. Pertenece a la familia de las lipocalinas cuya función es la unión y el transporte de pequeños ligandos hidrofóbicos. Se expresa en una gran variedad de tejidos y se ha descrito una sobreexpresión de la misma en el sistema nervioso tras lesión, en determinadas enfermedades neurológicas, y durante el envejecimiento normal. Su promotor presenta tres elementos de respuesta a estrógenos, y su expresión se ha visto que está regulada por dicha hormona en el fluido quístico de mujeres con mastopatía fibroquística. El objetivo de nuestro trabajo es analizar posibles variaciones en la densidad neuronal, en el hipocampo y en la corteza frontal humana, durante el envejecimiento y en la enfermedad de Alzheimer, analizando la relación entre el género del individuo y la expresión de apo D a este mismo nivel y en estas mismas condiciones. Además nos propusimos dilucidar el posible papel de la proteína analizando su expresión en el mesencéfalo de enfermos de Parkinson y en individuos controles así como en neuronas en proceso de degeneración. Los resultados obtenidos ponen de manifiesto que no hay una pérdida importante de densidad neuronal durante el envejecimiento pero sí en la enfermedad de Alzheimer. Las variaciones en la densidad neuronal encontradas son área y sexo dependientes. La expresión de apo D aumenta con la edad solamente en las mujeres, y durante la enfermedad de Alzheimer en ambos sexos, siendo los aumentos observados específicos de la zona estudiada. Este dimorfismo sexual observado en la expresión de apo D con la edad, puede ser atribuido a un mecanismo compensatorio para paliar la brusca disminución en la neuroprotección que sufren las mujeres, como consecuencia de la ausencia de estrógenos ováricos tras la menopausia. Como conclusión final podemos decir que aparentemente la apo D interviene en los procesos celulares de neuroprotección y como consecuencia de ello los elementos neuronales capaces de expresarla, o captarla de su entorno, son más resistentes a los procesos de alteración de la homeostasis celular, tanto durante el envejecimiento normal como patológico. Proponemos un posible papel de apo D en el mantenimiento del metabolismo lipídico evitando la peroxidación lipídica así como captando y transportando lo lípidos peroxidados evitando el daño que estos producen en la integridad neuronal.