Estudio de los mecanismos moleculares responsables de la génesis y desarrollo tumoral mediante la generación de un modelo condicional de expresión del gen bcr-abl

Resumen

La consecuencia más frecuente de las traslocaciones cromosómicas en el cáncer humano es la fusión génica. La traslocación t(9;22)(q34;q11) puede dar lugar a la generación de tres genes de fusión que se asocian con fenotipos tumorales diferentes. Así, BCR-ABLp190(p190) es característico de la LLA-B. Los modelos de ratón clásicos han demostrado la capacidad tumorogénica de estos genes de fusión pero no han permitido estudiar cuestiones de gran relevancia en el cáncer humano, debido a que no permiten modular la expresión génica, como por ejemplo, el papel de estos genes de fusión en el inicio y el mantenimiento del tumor o la influencia de la cantidad de producto de fusión en el desarrollo tumoral. Por esta razón, hemos desarrollado un sistema de regulación de la expresión génica basado en el operón de resistencia a tetraciclina de E.coli que reúne en un único plásmido todos los elementos necesarios para modular la expresión del gen de fusión p190. Este sistema nos ha permitido desarrollar un modelo celular (Boff190) y un modelo de ratón fisiológicamente relevante (CombitTAp190), que expresan el gen de fusión de manera dependiente de la adición de un derivado de tetraciclina, doxiciclina, en el medio de cultivo o en el agua de bebida. Estos modelos nos han permitido estudiar aspectos de gran relevancia en el cáncer que se describen a continuación: 1,- La expresión del gen de fusión durante el desarrollo embrionario es capaz de iniciar la leucemia. 2,- Una vez iniciado el tumor, el mantenimiento del mismo es independiente del p190 ya que impone a la células un destino tumoral. 3,- La alteración de la proliferación inducida por p190 depende unicamente de la presencia del oncogén, mientras que el efecto sobre la diferenciación depende de un umbral de expresión. 4-p190 es capaz de alterar los controles de la fase G1/S del ciclo celular a través de la regulación de la expresión del gen p27