Análisis genómico y funcional del liposarcoma generado por la proteina de fusión fus-chop

Zusammenfassung

La traslocación cromosómica t(12;16)(q13;p11), que produce el gen de fusión que codifica la proteína quimérica FUS-CHOP, está asociada al liposarcoma mixoide humano. En nuestro grupos se generó un modelo de ratón transgénico FUS-CHOP, el cual expresaba de manera ubicua el transgén bajo el control del promotor del factor de elongación 1alfa. El análisis de estos ratones mostró que, a pesar de la expresión ubicua del transgén, únicamente desarrollaron liposarcomas mixoides, indicando que FUS-CHOP estaba íntimamente relacionado con la patogénesis del liposarcoma mixoide. Posteriormente, pudimos comprobar que el dominio FUS desempeñaba un papel esencial en las acciones mediadas por FUS-CHOP, ya que los ratones transgénicos CHOP no desarrollaron ningún tipo de tumor y tenían un desarrollo del WAT esencialmente normal, y la destrucción del dominio quimérico resultante de la fusión génica en ratones transgénicos CHOP-FUS no produjo cambios en el fenotipo de estos ratones. Para completar este estudio, en el presente proyecto doctoral, nosotros hemos demostrado que ambos dominios son imprescindibles para la génesis del liposarcoma, ya que los ratones transgénicos FUS no desarrollan liposarcomas y tienen un desarrollo del WAT normal, y que además, los dominios FUS y CHOP actuan de manera independiente, ya que la generación de animales doble transgénicos FUSxCHOP presentan el mismo fenotipo que los ratones transgénicos FUS-CHOP. Por otra parte, mediante un estudio genómico-funcional hemos comprobado que el bloqueo de la diferenciación a dipocítica que sufren los ratones transgénicos FUS-CHOP podría ser producido por un descenso en el tejido adiposo blanco de los niveles de PPARgamma1, RXTalfa y C/EBPalfa. Además hemos demostrado a nivel funcional que la represión de la expresión de p21 y trombospondina-1 por FUS-CHOP tiene un papel fundamental en el fenotipo que presentan los ratones transgénicos FUS-CHOP.