Regulación del procesamiento proteolítico a través de vías de map quinasas

Laburpena

El ectodominio de una variedad de proteínas transmembranales puede ser liberado por la acción de proteasas de membrana, denominadas secretasas. Recientmente, se ha descrito que la actividad de estas secretasas ser controlada por rutas de MAP quinasas (Erk1/2 y p38). En la presente Tesis Doctoral hemos estudiado el papel que pueden desempeñar las diferentes rutas de MAPKs como mediadores en el procesamiento de proteínas de membrana, inducido por activadores de la PKC o por agentes que promueven estrés. Proporcionamos evidencias de que Erk1/2 actúa como intermediario en el procesamiento de TrkA inducido por la activación de PKC. Además, el procesamiento de factores de crecimiento transmembranales puede ocurrir a través de rutas dependientes o independientes de MAPKs. Identificamos a la metaloproteasa TACE como la enzima responsable del procesamiento de estas proteínas transmembranales inducido por activadores de la PKC. En cambio, la ruta de p38 activada por sorbitol o luz ultravioleta, fue capaz de estimilar el procesamiento que otras proteasas son también capaces de procesar a estas proteínas transmembranales. También concluimos que TACE es fosforilado por Erk en Treomina 735, y que ambas proteínas son capaces de interaccionar. Esta interacción es favorecida cuando Erk es activado, y por la presencia de la Treomina 735. Además, demostramos que esta fosforilación es importante para la regulación de la actividad de TACE por Erk1/2 en el procesamiento de TrkA. Estos resultados demuestran que las secretasas son capaces de discriminar entre diferentes estímulos que inducen el procesamiento de proteínas transmembranales, e indican que la fosforilación por MAPKs puede regular la función proteolítica de secretasas de membrana.