Función del factor de transcripción slug (snai 2) en el desarrollo embrionario y en el cáncer

Abstract

SLUG (SNAI2), es un factor de transcripción con dominios tipo dedos de zinc relacionado con SNAIL, esencial para el desarrollo normal de células derivadas de la cresta neural. Mutaciones SLUG de pérdida de función contribuyen al piebaldismo y al síndrome de Waardenburg de tipo 2 de forma dependiente de la dosis. Sin embargo, se conoce poco acerca de la sobreexpresión de SLUG en estado patológico y en desarrollo embrionario. Estudiamos una duplicación de SLUG en un niño con una única duplicación de novo 8q11.2?q13.3, asociada con tetralogía de Fallot, cierre del paladar submucoso, anomalías renales, hipotonía y retraso en el desarrollo. Para comprobar los efectos de la sobreexpresión de Slug en desarrollo y en cáncer, generamos ratones que poseen un transgen Slug reprimible mediante tetraciclina. Estos ratones eran morfológicamente normales al nacer, y desarrollaron tumores mesenquimatosos (leucemias y sarcomas) en la mayoría de los casos examinados. La supresión del transgen Slug no rescató el fenotipo maligno. Asimismo, el oncogén BCR-ABL, que induce la expresión de Slug en células leucémicas, no provocó leucemia en ratones deficientes en Slug, implicando a Slug en la leucemogenesis BCR-ABL in vivo. Además, en los ratones adultos, había un 20% de incidencia de muerte súbita, cardiomegalia y fallo cardiaco, asociado con una incipiente tumorogénesis mesenquimal. Los datos indican que mientras que la sobreexpresión de Slug no es suficiente para producir defectos morfogenéticos evidentes en ratones, puede contribuir directamente al fenotipo cardiaco y desarrollo de cáncer realizando un papel específico y esencial en la patogénesis de los tumores mesenquimatosos.