Biología de las neuregulinas y sus receptores

Abstract

Los factores de crecimiento participan en la comunicación intercelular, promoviendo procesos como diferenciación, proliferación y muerte celular programada, necesarios para el desarrollo embrionario y en el organismo adulto. Las Neuregulinas son factores de crecimiento sintetizado mayoritariamente como formas transmembrana; la actuación de proteasas específicas en su ectodominio provoca la liberación del factor maduro soluble, que activará receptores localizados en la superficie de las células diana. Esta comunicación es crucial para el desarrollo del corazón, el sistema nervioso y la glándula mamaria. Alteraciones en la comunicación mediada por estas moléculas puede provocar procesos tumorales, como la sobreexpresión del receptor ErbB2 o la producción de Neuregulinas por células de mama, que se han observado en tumores de mama. Por todo ello, en este trabajo se plantearon como objetivos analizar los determinantes estructurales, los mecanismos moleculares y las actividades proteásicas que inducen el procesamiento de Neuregulinas ancladas a membrana, y comparar la capacidad mitogénicas asociada a la sobreexpresión de ErbB2 o a la producción de Neuregulinas en células de carcinoma de mama, analizando rutas de señalización activadas en ambos casos. Los resultados obtenidos nos llevan a las siguientes conclusiones: El procesamiento de Neuregulinas transmembrana tiene lugar en el dominio nexo extracelular y, probablemente en la región transmembrana; la longitud del dominio nexo dicta la velocidad de procesamiento de estas moléculas, que es inducido por activadores de la PKC; la metaloproteasa TACE interviene en el procesamiento de Neuregulinas transmembrana. También constatamos que la producción y/o presencia de Neuregulina modifica profundamente la señalizacion en células MCF7, derivadas de carcinoma de mama, aumentando los niveles de proliferación, con un efecto más potente que la sobreexpresión de Erb