Función de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en la neuroprotección frente al estrés nitrosativo

Resum

El óxido nítrico (NO) es un radical libre, altamente difusible y de corta vida media que desempeña diversas e importantes funciones biológicas. Sin embargo, en ciertas condiciones patológicas, la síntesis excesiva de óxido nítrico (estrés nitrosativo) da lugar a la inmediata reacción de este radical con el anión superóxido para formar el anión peroxinitrito (ONOO-). Tanto el óxido nítrico como el peroxinitrito son potentes agentes oxidantes su sulfhidrilos, y, por tanto, del antioxidante mayoritario glutatión. La capacidad celular para mantener la concentración intracelular de glutation en su forma reducida parece ser determinante para la supervivencia celular en condiciones de estrés nitrosativo. En base a los estudios realziados con anterioridad, la idea universalmente extendida es que el peroxinitrito es el derivado neurotóxico del óxido nítrico. Sin embargo, los resultados presentados en esta Tesis ponen de manifiesto por vez primera que la producción de peroxinitrito no está necesariamente asociada a la muerte neuronal por estrés nitrosativo. Al contrario, nuestros resultados demuestran que a concentraciones compatibles con las fisiológicas y, al menos de modo transitorio, el peroxinitrito protege a las neuronas frente al daño causado por el exceso de óxido nítrico. Además, en este trabajo se demuestra que la utilización de glucosa a través del ciclo de las pentosas fosfato representa una vía metabólica esencial en dicha protección. Así, la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), enzima limitante de dicho ciclo, se activa por peroxinitrito, tanto exógeno como endógeno, lo que causa un aumento en la producción de NADPH que proprociona el poder reductor necesario para la regeneración del glutatión. De esta forma, proponemos que la formación de peroxinitrito podría representar una nueva señal de alarma asociada al estrés nitrosativo encargada de activar este potente sistema an