Variabilidad genética y susceptibilidad al dolor postoperatorio en cma tras administración de tramadol-paracetamol

Resumen

El dolor agudo postoperatorio es una de las complicaciones más frecuentes en Cirugía Mayor Ambulatoria, constituyendo un problema de considerable incidencia desde el postoperatorio inmediato hasta la recuperación tardía en el domicilio. Se ha demostrado que el mal control del dolor postoperatorio, incrementa la necesidad de personal sanitario y disminuye el flujo de pacientes, aumentando los costes y disminuyendo la eficacia del sistema. El analgésico ideal para la CMA, debería reunir las siguientes condiciones: cómoda dosificación oral y parenteral; rápida respuesta analgésica; buena tolerancia gastrointestinal; no interacción con fármacos habituales del período postoperatorio; y que permita disminuir la dosis de opioides y con ello sus efectos secundarios. La combinación óptima será aquella que proporcione la mejor relación entre analgesia y efectos secundarios. La combinación paracetamol-AINE presenta un eficacia analgésica superior a la del AINE solo, sin aumentar el número de efectos secundarios. Asimismo cuando se asocia el paracetamol a un opioide mejora a eficacia analgésica y permite reducir la dosis de opioide. Asociaciones de analgésicos no opioides (paracetamol, AINE) y opioides (codeína, tramadol) presentan menor riesgo de efectos indeseables, y combinados con técnicas de anestesia regional tienen gran aceptación en cirugía sin ingreso. La combinación de tramadol y paracetamol en dosis fijas es una alternativa atractiva para el tratamiento del dolor moderado a grave, presentando ventajas como menor incidencia de eventos adversos y mayor comodidad posológica. Su acción es rápida y prolongada, ya que el paracetamol se absorbe antes y provee de analgesia inicial, y el tramadol, con una vida media más prolongada, provee analgesia más duradera. La Farmacogenética es la ciencia que se ocupa del estudio de los factores genéticos que influyen en la variabilidad interindividual en la respuesta farmacológica, tanto en la eficacia como en la tolerancia. Dentro de estas variaciones se incluyen los polimorfismos de un sólo nucleótido (Single Nucleotide Polymorphism o SNP), inserciones o deleciones que pueden incluir el gen completo, y repeticiones. La forma más común de todas es la sustitución de una base o SNP. El tramadol se metaboliza en el hígado, en la fase I dependiente del Citocromo P450 se forma el mono-O-desmetiltramadol (metabolito activo) y en la fase II por desmetilación, glucoronización y sulfatación produciendo metabolitos inactivos. El paracetamol una cuarta parte de la dosis experimenta en el hígado un metabolismo de primer paso. También es metabolizada en el hígado la mayor parte de la dosis terapéutica, produciéndose conjugados glucurónicos y sulfatos, que son posteriormente eliminados en la orina. Entre un 10-15% de la dosis experimenta un metabolismo oxidativo mediante las isoenzimas de citrocromo P450, siendo posteriormente conjugado con cisteína y ácido mercaptúrico. OBJETIVOS OBJETIVO PRINCIPAL: Determinar el efecto analgésico de fármaco tramadol 37,5/paracetamol 325 en pacientes, intervenidos de cirugía traumatológica o general, en régimen de Cirugía Mayor Ambulatoria y su relación con las variantes alélicas de algunos genes implicados en la metabolización de tramadol y del paracetamol: 1.-Polimorfismo G 1934 A del gen CY2D6.2.-Estudio de la delecion del gen GSTM1.3.-Estudio de la deleción del gen GSTT1.4.-Polimorfismo Ile105Val del Gen GSTP1.5.-Polimorfismo 1459C>T del Gen CY2B6. OTROS OBJETIVOS: Valorar la eficacia global del tratamiento al final del período de seguimiento. Evaluar las necesidades de medicación de rescate. -Evaluar la seguridad del tratamiento. Valorar los efectos secundarios a nivel central (mareo) como a nivel gastrointestinal (nauseas, vómitos) tras la administración del fármaco. PACIENTES, MATERIAL Y MÉTODOS Se incluyen 100 pacientes mayores de 18 años, potestativos de CMA de traumatología y cirugía general. ASA I-II. Todos los pacientes ingresan en la Unidad de Cirugía Mayor Ambulatoria, donde se realiza el protocolo de preparación para la intervención.Veinte minutos antes de la intervención, se le extrae una muestra de sangre en un tubo con EDTA A la llegada al quirófano se le administran 2 mg de midazolam. Se realiza anestesia locorregional, bien anestesia intradural con 6-7 mg de bupivacaina hiperbara 0,5% o bloqueo troncular con mepivacaina al 1,5 %. Después de la intervención el paciente, es trasladado a la Unidad de Reanimación Postanestésica o URPA, hasta que recupera movilidad y sensibilidad completa del miembro bloqueado. Posteriormente pasa a la ¿Sala de Readaptación al Medio¿, donde inicia tolerancia a líquidos. Si es buena se le administra la primera dosis vía oral de tramadol 37,5 mg /paracetamol 325mg (ZALDIAR®) Al paciente antes del alta a su domicilio, se le proporciona por escrito y se le explica el tratamiento domiciliario a seguir: Tramadol/Paracetamol 1 ó 2 comprimido cada 8/6 horas según el grado de dolor. Además se le proporciona un número de teléfono de contacto para cualquier incidencia. A nivel hospitalario, se realiza control del dolor mediante escala EVA y grado de satisfacción del control del dolor al inicio de la ingesta y en el momento del alta domiciliaria. Posteriormente tras el alta, se contacta telefónicamente con el paciente a las 12, 24 y 36 horas tras la intervención. Si a pesar de tomar dos comprimidos cada 6 horas, que es la dosis máxima, continúa con EVA > de 8 tomará de rescate AINES. Si en algún momento del tratamiento presenta nauseas o vómitos tomará metoclopramida 10 mg vía oral cada 8 horas. Si en algún momento presenta somnolencia importante o pérdida de conciencia deberá abandonar tratamiento y contactar vía telefónica. A la semana se realiza nueva llamada telefónica donde se valora el grado de satisfacción del control del dolor en conjunto. Valoración Escala Analógico Visual de dolor al inicio de la ingesta y al alta a su domicilio en el hospital, y a las 12 horas de la intervención, a las 24 horas de la intervención y a las 36 horas de la intervención de manera telefónica.. Obtención del ADN: Realización de amplificación de fragmentos de ADN con PCR. Discriminación alélica con sonda de Taqman. RESULTADOS: -ESTUDIO DESCRIPTIVO: De los 100 pacientes estudiados 92 presentaron buena tolerancia, seis pacientes prcisaron metoclopramida para control de nausea, con buena tolerancia. Dos pacientes retiraron el tratamiento por cuadro de mareo. Dos pacientes precisaron de otro tipo de analgésico para el control del dolor. El 75 % de los pacientes refirieron un control del dolor bueno o muy bueno. Presentaron efectos secundarios un 8% de los paceintes. -VARIABILIDAD GENÉTICA Y DOLOR: GEN CYP2D6: Ni la edad ni el sexo objetivan influencia sobre las variantes alélicas estudiadas. Existe relación estadísticamente significativa entre variante alélica AA y escala EVA a las 24 y 36 horas. GEN CYP2B6: Ni la edad ni el sexo objetivan influencia sobre las variantes alélicas estudiadas. Mayor riesgo de presentar dolor en variante alélica CC aunque no es estadísticamente significativa. GEN GSTM: Ni la edad ni el sexo objetivan influencia sobre las variantes alélicas estudiadas. Menor riesgo de dolor en los pacientes que presentan el gen, aunque no es estadísticamente significativa. GEN GSTT: Ni la edad ni el sexo objetivan influencia sobre las variantes alélicas estudiadas. Mayor proporción de dolor en los paceintes que presentan el gen aunque no estadísticamente significativa. GEN GSTP: Ni la edad ni el sexo objetivan influencia sobre las variantes alélicas estudiadas. Es estadísticamente significativa la presencia de la variedad val/val con la escala EVA a las 36 horas. -VARIABILIDAD GENETICA Y EFECTOS SECUNDARIOS: Existe relación estadísticamente significativa entre presentar la variable CC del gen CY2B6 y el presentar efectos secundarios. CONCLUSIONES: 1.-La presencia de la variable alélica AA del gen CYP2D6 se relaciona con presentar más dolor, lo que se ha denominado lento metabolizador, por presentar menor capacidad depresentar metabolito activo de tramadol y de paracetamol. 2.- La presencia de la variable alélica val/val del gen GSTP, se relaciona con presentar más dolor, se relaciona con mayor capacidad de conjugación con GSH en la Fase II del tramadol/paracetamol. 3.- La presencia de la variable CC del gen CY2B6, se relaciona con presentar más efectos secundarios, náuseas y vómitos, lo que se ha denominado metabolizador rápido con mayor cantidad de metabolitos activos tras la fase I hepática.