Biomarcadores urinarios de riesgo de daño renal en el ámbito de la terapéutica oncológica

Resumen

Los antineoplásicos platinados, como el cisplatino y el carboplatino, son fármacos muy utilizados en la terapia contra diversos tumores sólidos. Una de las principales características que limita su empleo en clínica es su toxicidad renal. De hecho, ésta se manifiesta en un 20-30% de los pacientes tratados con una única dosis de cisplatino. En ellos, se desarrolla una insuficiencia renal que cursa con un aumento de la creatinina y la urea plasmáticas, un descenso del flujo sanguíneo renal; hipomagnesemia, hipocalcemia y proteinuria. Debido a la gravedad de los efectos tóxicos renales que derivan de los tratamientos con cisplatino y sus análogos, actualmente se están investigando numerosas técnicas de diagnóstico del daño renal agudo (DRA). Entre ellas destaca el diagnóstico precoz mediante la identificación de biomarcadores tempranos del DRA. Algunos de los biomarcadores urinarios estudiados cuya alteración parece anticiparse a la de los biomarcadores clásicos de función renal son la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos (NGAL), la molécula de daño renal-1 (KIM-1) y la N-acetil-beta-D-glucosaminidasa (NAG). Nuestro grupo de investigación ha definido en los últimos años un estadio diferente al daño renal temprano que puede ser provocado por la exposición a dosis subtóxicas de agentes nefrotóxicos, tanto fármacos como contaminantes ambientales. Este nuevo concepto se denomina predisposición al DRA, y se define como el estado de sensibilización adquirida, no detectable mediante los marcadores clásicos de función renal, en que se encuentra un individuo a sufrir un DRA si se expone posteriormente a un agente nefrotóxico a dosis subnefrotóxicas que no causarían ningún daño en un individuo no predispuesto. Varios estudios preclínicos realizados en nuestro laboratorio han demostrado que la administración de un agente nefrotóxico a dosis subtóxicas (dosis que no producen ningún síntoma renal) puede sensibilizar al animal a sufrir un DRA si se expone posteriormente a otro agente nefrotóxico, también a dosis subtóxicas. El hallazgo de este fenómeno ha conducido a la búsqueda de un nuevo tipo de biomarcadores: los biomarcadores de predisposición. Debido a que actualmente no existe una prueba que prediga el DRA en los pacientes tratados con antineoplásicos platinados, el desarrollo de una herramienta diagnóstica capaz de identificar a los individuos especialmente susceptibles a esta alteración permitiría seleccionar una terapia más adecuada para ellos. Nuestra hipótesis es que tal sensibilización podría ser detectada por los biomarcadores urinarios que hemos identificado y, por lo tanto, el DRA asociado a estos fármacos podría prevenirse mediante el diagnóstico precoz, el cual además permitiría ajustar el tratamiento de forma personalizada. En este trabajo, se realizó un estudio observacional durante los años 2015-2016 en el que se incluyeron pacientes procedentes del Servicio de Oncología Médica del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca, diagnosticados con diversos tipos de cáncer y tratados con cisplatino o carboplatino. Tras el análisis de sus muestras de orina, se observó un aumento de algunos de los biomarcadores de predisposición estudiados en los pacientes que más tarde experimentarían una lesión renal aguda. Posteriormente, se estudió el mecanismo de excreción de estos biomarcadores utilizando diferentes modelos de predisposición al daño renal agudo en ratas. Se comprobó que la excreción urinaria de estos biomarcadores estaba relacionada con una alteración en su manejo tubular.