Síntesis de terpenil-indoles bioactivos12-epi-ent-polyalthenol, 12-epi-ent-pentacyclindol y análogos

Abstract

Esta tesis doctoral se centra en la síntesis de productos naturales bioactivos, en concreto, en compuestos de biogénesis mixta, como son los terpenil indoles. Estos compuestos constan de una parte indólica y una parte terpénica que procede de Halimium viscosum, planta muy abundante en Salamanca. En primer lugar, se ha llevado a cabo un estudio de la reacción en medio ácido de 3-(but-3-enil)-indoles, demostrando que es un método eficaz para la síntesis de compuestos pentacíclicos de estructura hexahidrocarbazólica. Los compuestos de ciclación obtenidos se pueden considerar análogos a tubingensin A y B, alcaloides de carbazol cuyo origen biosintético es desconocido, aunque el estudio de esta reacción apoya la hipótesis propuesta de que ambos tubingensin proceden biogenéticamente de anominina. También se han sintetizado una serie de terpenil indoles análogos al producto natural thiersindol C con el fin de llevar a cabo estudios de relación estructura-actividad. Gran parte de esta tesis doctoral se centra en el estudio de sesquiterpenil indoles. Los primeros compuestos indolsesquiterpénicos se aislaron en 1976 de Greenwayodendron oliveri, una planta africana, y aunque hasta la fecha no se han descubierto un gran número de los mismos, estos compuestos presentan muy diversas e interesantes propiedades biológicas, como antibióticos, antitumorales y antivíricos, por lo que constituyen interesantes objetivos sintéticos. En este trabajo se ha confirmado la estructura y configuración absoluta del producto natural polyalthenol mediante la síntesis a partir de ácido ent-halímico y comparación espectroscópica de dos compuestos epímeros: 12-epi-ent-polyalthenol y 12,19-bisepi-ent-polyalthenol. Se han sintetizado también una serie de compuestos análogos a polyalthenol con diferente grado de oxidación y distintos sustituyentes en la parte indólica para realizar estudios de relación estructura-actividad. También se ha confirmado la estructura y configuración absoluta de pentacyclindol, otro indol sesquiterpeno, aislado junto a polyalthenol de Greenwayodendron suaveolens, y que también presenta actividad antibiótica. Pentacyclindol presenta una novedosa y única estructura pentacíclica, y se ha propuesto que procede biogenéticamente de polyalthenol. La síntesis de 12-epi-ent-pentacyclindol que se ha llevado a cabo a partir del acetato de 12-epi-ent-polyalthenol previamente obtenido, permite, por un lado, confirmar la estructura y determinar la configuración absoluta del producto natural pentacyclindol, y también confirma el origen biogenético de pentacyclindol a partir de polyalthenol. Se ha llevado a cabo, asimismo, una aproximación sintética a compuestos inhibidores de fosfolipasa A2, con actividad antiinflamatoria. Se ha conseguido establecer una ruta sintética que conduce a este tipo de compuestos, con todas las características estructurales que se precisas, según lo descrito en bibliografía, para potenciar su efecto antiinflamatorio. La novedad que hemos introducido es la inclusión de una unidad sesquiterpénica procedente de ácido ent-halímico. De este modo se podrá observar también qué efecto ejerce en la bioactividad la presencia de un fragmento quiral en la molécula. Un total de 54 compuestos sintetizados en este trabajo han sido enviados al Centro de Investigación del Cáncer de salamanca para su valoración biológica como agentes antitumorales. Algunos de dichos compuestos se valorarán también comlo agentes antimaláricos y antituberculosos.