La vía de erk5-mef2 en mieloma múltipleimplicaciones terapéuticas

Resumen

Las vías de MAPKs juegan un papel fundamental en una gran variedad de procesos biológicos, entre los que se encuentran el crecimiento y la proliferación celular, la migración, la diferenciación y la supervivencia. Por estar involucradas en tantos procesos, las alteraciones de estas vías se han relacionado de manera muy relevante con el desarrollo y progresión de diferentes tipos de tumores. La vía de ERK1/2 es la más estudiada y su funcionamiento es importante para una correcta hematopoyesis. Otra vía de MAPKs menos estudiada pero que también juega un papel fundamental en una gran variedad de procesos biológicos es la vía de ERK5. Esta quinasa también se ha relacionado con la hematopoyesis y estudios previos de nuestro grupo han demostrado también su importancia en el mieloma múltiple. Uno de los sustratos más conocidos de ERK5 son los factores de transcripción MEF2. Estos factores tienen un importante papel en el desarrollo cardiovascular, neuronal y músculo-esquelético. En vertebrados existen cuatro factores MEF2: MEF2A, B, C, D. Analizamos la expresión de estos factores en diferentes líneas celulares de mieloma múltiple (MM) y en muestras de pacientes. Los factores MEF2A, MEF2C y MEF2D, están sobreexpresados en muestras de pacientes de MM. MEF2C se encuentra, además, fosforilado de manera basal. Para investigar la función biológica de estos factores en las células de MM utilizamos por un lado una forma dominante negativa que impide la unión al ADN de estos factores pero mantiene la capacidad de homo/heterodimerizar, y por otro lado silenciamos la expresión de los factores MEF2C y MEF2D mediante horquillas de ARN. Observamos que la inhibición de estos factores en las células de MM inhibe la proliferación celular. Además, el tratamiento de líneas celulares de MM con bortezomib provoca la defosforilación de MEF2C y la disminución de los niveles proteicos de MEF2D, lo que sugiere que, estos factores, pueden jugar un papel en el mecanismo de acción de este fármaco en MM. Pese a los avances en el tratamiento del MM que han conseguido alargar la supervivencia de los pacientes, esta patología continúa siendo incurable, por lo que es necesario el desarrollo de nuevas terapias y la investigación de su efectividad en el tratamiento de los pacientes. En base a la importancia demostrada de ERK5 en MM y a la sobreexpresión de sus sustratos, los factores MEF2 tanto en líneas celulares como en muestras de pacientes, consideramos interesante el estudio de TG02, un fármaco inhibidor de quinasas entre las que se incluye ERK5, como estrategia terapéutica en MM. TG02 muestra una potente eficacia in vitro en la inhibición de un amplio rango de CDKs y de otras quinasas, además de ERK5. En MM, la desregulación de las quinasas dependientes de ciclinas (CDKs) es un evento común, la mayoría de los pacientes presentan sobreexpresión o desregulación de alguna de las tres ciclinas tipo D que regulan estas CDKs, pero el MM es una patología compleja que implica la desregulación de diferentes vías además de las dependientes de CDKs. TG02 ejerció actividad antitumoral en varios modelos preclínicos de MM. Este fármaco inhibió de manera potente la proliferación de las células de MM incluso en un ambiente protector (tanto bajo la presencia de células estromales como tras la estimulación con factores de crecimiento). Además, indujo, ex vivo, la apoptosis de células plasmáticas de pacientes de MM sin afectar de manera drástica a los progenitores hematopoyéticos. El mecanismo de acción de TG02 sobre las células de mieloma fue principalmente la inducción de apoptosis, siendo la inhibición de la proteína MCL-1 importante en este proceso. Por último, TG02 presentó un efecto antitumoral in vivo en un modelo murino de xenoinjerto de MM humano: el tratamiento con TG02, tanto en monoterapia como en combinación con bortezomib o lenalidomida, indujo una inhibición significativa del crecimiento del tumor. TG02 es un nuevo inhibidor multiquinasa oral con una potente actividad antimieloma tanto in vitro como in vivo lo que indica que el espectro inhibitorio de este compuesto cubre vías oncogénicas importantes en el MM. Actualmente este compuesto se encuentra en ensayo clínico fase I en pacientes con MM refractario en EEUU.