Cambios transcripcionales inducidos por oncogenes de la familia rho/rac

Resum

Las GTPasas de la familia Rho han recibido especial atención durante los últimos años debido a su papel como reguladores clave de funciones esenciales para el mantenimiento de la homeostasis celular. Además, el interés en estas proteínas ha ido en aumento debido a que la desregulación de su ciclo normal de acitvación/desactivación se asocia con la aparición de numerosas patologías humanas como ocurre en el caso del cáncer, enfermedades neurológicas, disfunciones del sistema vascular o en procesos infecciosos. A pesar de existir datos que sitúan a estas GTPasas como reguladores clave de la transcripción génica, apenas existen estudios encaminados a analizar de forma global del impacto de la señalización mediada por estas proteínas en el transcriptoma de la célula. El trabajo presentado en esta tesis doctoral pretende proporcional una visión exhaustiva de los perfiles de expresión génica inducidos por las versiones oncogénicas de las GTPasas Rho. Además, hemos empezado a diseccionar la contribución de efectores concretos al control del transcriptoma por parte de estas GTPasas, comenzando por la quinasa ROCK. De esta forma, y utilizando chips de oligonucleótidos, hemos encontrado que los fibroblastos de ratón transformados por estos oncogenes presentan perfiles de expresión génica muy similares. El análisis funcional de los genes regulados indica que las GTPasas Rho controlan una gran variedad de funciones biológicas a nivel génico. Aquellos loci relacionadas con la proliferación, la síntesis del ADN y la transcripción están preferentemente sobreexpresados. El transcriptoma dependiente de estas GTPasas presenta cuatro redes de interacciones moleculares principales nucleadas en torno a E2F, c-Myc, c-Jun y p53, siendo las tres primeras fundamentales para la inducción del fenotipo transformado. La inhibición de ROCK afecta a una pequeña fracción de los genes regulados por las GTPasas Rho, entre los que se encuentra c-Myc, un gen que es esencial para la transformación dependiente de ROCK puesto que controla procesos implicados en la pérdida de la inhibición por contacto. No obstante ROCK regula a otros genes así como a dianas citoplásmicas, los cuales son también necesarios para la inducción del fenotipo transformado por los oncogenes de la subfamilia rho.