Nuevas estrategias terapéuticas en mieloma múltipleevaluación de eficacia y mecanismo de acción

Resumen

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células B clonales caracterizada por la acumulación de células plasmáticas (CP) malignas en la médula ósea (MO). Las células mielomatosas secretan una inmunoglobulina monoclonal que puede ser detectada en el suero y/u orina, y a su vez, como consecuencia de su interacción con el microambiente de la MO, desencadenan un aumento de la actividad osteoclástica que se traduce en la presencia de lesiones óseas. El microambiente de la MO soporta el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia del clon tumoral y confiere a la célula plasmática resistencia al tratamiento a través de la secreción de citoquinas (lL-6, TNF¿, VEGF, IGFI) y moléculas de adhesión. La definición de las cascadas de señalización que median la proliferación y migración de las células mielomatosas en el microambiente de la MO permiten conocer la patogénesis de la enfermedad y proporcionan una nueva herramienta para la identificación de potenciales dianas moleculares en el tratamiento del MM. La mediana de supervivencia de los pacientes con MM es de unos 3 años. No obstante, el curso de la enfermedad puede ser muy variable, desde casos muy agresivos hasta un comportamiento indolente con largas supervivencias superiores a 10 años. El tratamiento del MM está definido en gran medida por la edad y por el estado general del paciente. El empleo de melfalán, bien aislado o combinado con prednisona, representó el primer avance importante en el tratamiento de esta enfermedad, aunque solo una minoría de los pacientes alcanzaba la remisión completa (5%) e, inevitablemente, en todos los casos se producían recaídas con una mediana de supervivencia aproximada de 2-3 años. El empleo de combinaciones de fármacos como melfalán, vincristina, ciclofosfamida, prednisona, BCNU y adriamicina, seguido de altas dosis de quimioterapia (principalmente melfalán) con rescate de progenitores hematopoyéticos antólogos, ha ampliado las expectativas en el tratamiento del MM ya que se han conseguido remisiones completas (RC) en el lO%-40% de los casos con una supervivencia global (SG) de 54-58 meses. De esta manera, se ha producido un cambio en el tratamiento de los pacientes jóvenes (menores de 70 años), que han resultado ser candidatos ideales para la utilización de altas dosis de quimioterapia seguida de trasplante autólogo. Si bien esta posibilidad terapéutica es superior a la quimioterapia tanto en términos de RC, como de supervivencia libre de enfermedad (SLE) y SG, el MM sigue siendo una enfermedad incurable. La aparición de nuevos fármacos ha cambiado las perspectivas del tratamiento de rescate del mieloma resistente y probablemente sean una pieza clave en el diseño de nuevos esquemas terapéuticos para pacientes en el momento del diagnóstico. Entre estos nuevos agentes destaca la talidomida que se está consolidando como el tratamiento de elección en los mielomas refractarios, los análogos de la talidomida (IMDs), inhibidores de proteasomas como el bortezomib, derivados del arsénico (Trióxido Arsénico), inhibidores de histonas deacetilasas (LBH589) o Aplidina (derivado marino), que utilizados solos o en combinación con la agentes clásicos mejoran la respuesta antimieloma y pueden vencer la resistencia a las terapias actuales.