Estudio del efecto del bamet'ud2, un agente citostatico con baja toxicidad sistemica derivado del cisplatino y el acido ursodesoxicolico, sobre las celulas intestinales normales y tumorales

Resumen

Una de las limitaciones más importantes del tratamiento farmacológico de los tumores del circuito enterohepático (hígado e intestino) es que se acompaña frecuentemente de efectos secundarios, debidos a la toxicidad inespecífica del fármaco. Para superar estos inconvenientes, nuestro grupo ha sintetizado varios miembros de una familia de compuestos a los que hemos denominado Bamets (de "bile acid"+"metal"). Estos compuestos presentan en su molécula un átomo de Pt(II), que permite su interacción con el ADN, junto con una molécula de un ácido biliar, para dotarles de carácter organotrópico hacia los tejidos de la circulación enterohepática. En este trabajo demostramos, en primer lugar, la capacidad pro-apoptótica de dos compuestos de esta familia, Bamet-R2 y Bamet-UD2, sobre líneas celulares tumorales derivadas de tejidos del circuito enterohepático: células HepG2 y células LS 174T silvestres y resistentes a cisplatino. Para ello utilizamos distintas técnicas de detección de apoptosis: tinción con Hoeschst 33258, "DNA ladder", ensayo de "comet" y análisis de ADN por citometría de flujo. Con todas ellas se probó que estos compuestos presentan una actividad pro-apoptótica similar a la del cisplatino ó incluso mayor en el caso del Bamet-UD2, y que son capaces de vencer la resistencia que presentan algunas células tumorales a este compuesto (células LS 174T/R). Se estudió también la capacidad pro-apoptótica de estos compuestos "in vivo" sobre la mucosa intestinal normal, utilizando ratones a los que se administraban estos agentes por vía oral. Se realizaron estudios sobre la capacidad absortiva de la mucosa tras la administración de estos agentes, probándose que ésta no era alterada. Por último, mediante transcripción reversa seguida de PCR cuantitativa a tiempo real, comprobamos que en biopsias intestinales de pacientes con cáncer colorrectal, se expresaban proteínas implicadas en el transporte de ácidos