Fisiopatología de las manifestaciones neurológicas del déficit de hipoxantina-guanina forroribosiltransferasa (hprt). Implicaciones de las purinas como neuromoduladores

Resumen

La deficiencia de HPRT es un grave trastorno del metabolismo de las purinas. Una deficiencia enzimática completa ocasiona el síndrome de Lesch-Nyhan (SLN). Clínicamente se caracteriza por hiperuricemia y alteraciones motoras y del comportamiento típicas de disfunción del ganglio basal. La fisiopatología de estas manifestaciones neurológicas es desconocida. Planteamos la hipótesis de que la función de la adenosina (receptores y/o transporte de adenosina) podría estar alterada y relacionada con las manifestaciones del SLN. La respuesta de los receptores de adenosina A2 y el efecto del exceso de hipoxantina sobre éstos no está alterada en la deficiencia de HPRT. En los linfocitos HPRT-deficientes (LLN) están disminuidos el transporte de adenosina y los sitios de unión de nitrobenziltioinosina (NBTI) por célula. Esta disminución podría ser debido a un menor transporte equilibrativo sensible a NBTI (ENT1). Un exceso de hipoxantina extracelular, característica del SLN, disminuye el transporte de adenosina total tanto en controles (LC) como en LLN. En LC, la hipoxantina disminuye el transporte de adenosina concentrativo, ENT1 y principalmente el equilibrativo insensible a NBTI (ENT2), que se acompaña de una disminución de los sitios de unión de NBTI, pero no de la expresión de ARNm de hENT1 ni de hENT2. En LLN, esta disminución se debe a un menor transporte por ENT1 y principalmente por ENT2, pero no a una disminución del transporte concentrativo, ni de los sitios de unión de NBTI. En las condiciones fisiopatológicas de la deficiencia de HPRT, los LLN transportan un 32% menos adenosina que los LC en sus condiciones fisiológicas normales. Los hallazgos de que esta disminución del transporte de adenosina en los LLN se debe a una disminución del transporte por ENT2 (principalmente por efecto de la hipoxantina) y ENT1 (principalmente por efecto de la deficiencia de HPRT) puede contribuir a un nuevo enfoque de fármacos.