Estudio molecular del carcinoma escamoso de cabeza y cuello en la población española

Resum

El carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) es una enfermedad altamente heterogénea que engloba un alto número de tumores del área cérvico-facial. Los factores de riesgo clásicamente asociados con la enfermedad son el uso del tabaco y alcohol, aunque hay otros factores que tienen importancia en la etiología de este tumor, entre los que se encuentra la infección vírica y la susceptibilidad genética. Estos factores varían según la población, existiendo datos escasos en la población española. Con estos antecedentes, se planteó un estudio multicéntrico observacional y retrospectivo de CECC en la población española para determinar las características epidemiológicas de estos tumores así como la distribución de los factores de riesgo según la localización tumoral. Por otro lado se realizó un estudio de asociación con diferentes polimorfismos (SNPs) implicados en la susceptibilidad, respuesta al tratamiento y/o toxicidad en CECC. Tras tres años de reclutamiento, se incluyeron 459 pacientes (75 carcinomas de cavidad oral, 167 carcinomas oro/hipofaríngeos y 217 carcinomas de laringe). En segundo lugar, para contribuir a la comprensión de cómo las mutaciones somáticas pueden influir en el tratamiento del CECC, se realizó un estudio mutacional en 26 de los genes más frecuentemente alterados en cáncer, correlacionándolo con el perfil de HPV y la respuesta y supervivencia al tratamiento en 150 tumores en parafina homogeneamente tratados dentro de un ensayo clínico. Por último, el uso de moduladores de la autofagia está emergiendo como una diana potencial para la terapia del cáncer. La combinación de modificadores autofágicos con un agente quimioterápico ha demostrado efectos sinérgicos. A pesar de la gran variedad de combinaciones de terapias empleadas en el CECC, la supervivencia a los 5 años no ha demostrado grandes cambios. Por ello, nos propusimos el estudio de fármacos y su modulación en la autofagia como nueva vía de tratamiento en líneas comerciales y establecidas de CECC de diferentes localizaciones con el propósito de definir una terapia antitumoral novedosa que mejore las pobres tasas de respuesta observadas en los CECC. En resumen, este estudio mostró la asociación entre diferentes polimorfismos en genes implicados en reparación de DNA (ERCC1 rs11615 y ERCC2 rs13181), inflamación (IL2 rs2069762 y IL6 rs1800795), autofagia (ATG2B rs3759601, ATG16L1 rs2241880 y ATG10 rs1864183) oxidación (NFE2L2 rs13035806 y rs2706110) y apoptosis (TP53 rs1042522, MDM2 rs2279744 y BCL2 rs2279115) con un riesgo diferencial a desarrollar CECC. Así mismo, las diferencias encontradas según la localización tumoral en este estudio ponen de manifiesto la heterogeneidad subyacente en estos cánceres. El estudio de respuesta y toxicidad en pacientes tratados con cetuximab aportó una evidencia preliminar de biomarcadores en genes implicados en la vía de señalización de EGFR (rs2227983 y rs61764370), prediciendo la toxicidad y respuesta ante el tratamiento de CECC con cetuximab, lo que permitiría identificar aquellos pacientes que se beneficiarían de este tratamiento o deberían ser alternados a otras opciones terapéuticas. Nuestros datos de secuenciación masiva corroboraron y expandieron los datos publicados sobre la carga mutacional del CECC. Así mismo, definimos el perfil mutacional de CECC HPV+ en la población española, observando mutaciones frecuentes en PIK3CA y PTEN, definiéndolos como posibles dianas terapéuticas. Además, la presencia de mutaciones en el tumor puede ser un biomarcador importante de supervivencia global en CECC, especificando un posible grupo que podría beneficiarse de un tratamiento más personalizado. El análisis preclínico confirmó la utilidad de fármacos moduladores de autofagia en el tratamiento de CECC en monoterapia. Esta sinergia parece ser más apropiada en tumores HPV+, puesto que la línea celular derivada de este tipo tumoral ha resultado más sensible al tratamiento.