Contribution to the biochemical characterization of astrocytes expressing a mitochondrial-tagged form of catalase

Résumé

Tradicionalmente, las especies reactivas de oxígeno mitocondriales (mROS) se han relacionado con la etiología de enfermedades humanas, habiéndoseles considerado subproductos dañinos de procesos celulares. Sin embargo, recientemente se está poniendo de manifiesto que los mROS juegan importantes funciones fisiológicas. No obstante, hasta la fecha no existen trabajos que demuestren la posible función fisiológica de los mROS en el sistema nervioso central. En esta Tesis Doctoral nos propusimos investigar esta cuestión, para lo cual generamos y caracterizamos un nuevo modelo de ratón que expresa condicionalmente una isoforma mitocondrial de la catalasa (mCAT). Los astrocitos obtenidos de los ratones mCAT muestran una reducción significativa en la producción de mROS, lo que nos ha valido para conocer sus funciones fisiológicas en el cerebro. Así, nuestros resultados demuestran que los mROS endógenos de los astrocitos, a través del factor de transcripción NRF2, contribuyen al mantenimiento de la abundancia total de glutatión y supervivencia de las neuronas. Por otro lado, demostramos que los mROS endógenos modulan la producción de ROS extracelulares, las defensas antioxidantes y el metabolismo de la glucosa en las células gliales. Así, con esta Tesis Doctoral demostramos por vez primera que los mROS de los astrocitos regulan fisiológicamente el estado redox y la supervivencia de las neuronas.