Nueva función neuroprotectora de wrap53 en la isquemia. Búsqueda de dianas moleculares con valor pronóstico en ictus

Resum

El ictus es una enfermedad cerebrovascular heterogénea con multitud de factores que determinan el riesgo, gravedad y pronóstico de la misma. La recuperación de la función neurológica tras un ictus viene determinada por el balance entre daño y reparación del tejido infartado. El conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en la supervivencia neuronal tras la isquemia es esencial para establecer nuevas vías de actuación terapéutica que permitan paliar la pérdida neuronal y, por tanto, el déficit neurológico asociado. La caracterización de marcadores genéticos relacionados con la recuperación funcional de los pacientes de ictus es clave para mejorar la precisión del pronóstico clínico de los mismos, facilitando así la planificación de objetivos de rehabilitación. En este sentido WRAP53 (WD40-encoding RNA antisense to p53) es una proteína que participa en la supervivencia de células tumorales, así como en la reparación de su material genético, por ello, y teniendo en cuenta la vinculación del gen Wrap53 con p53, de gran relevancia en la muerte neuronal debida a la isquemia, consideramos a WRAP53 como candidata a desempeñar una función determinante en la regulación del balance entre los procesos de neurodegeneración y neurorreparación tras la isquemia cerebral. Además, la descripción de polimorfismos funcionales en el gen Wrap53 asociados a la susceptibilidad a ciertos tipos de cáncer, nos lleva a pensar que estos sitios polimórficos también podrían resultar útiles para predecir el pronóstico de pacientes de ictus isquémico. Para estudiar la implicación del gen Wrap53 en la isquemia hemos empleado tanto modelos in vitro como in vivo de isquemia-reperfusión. Los resultados obtenidos en el presente trabajo de Tesis Doctoral demuestran que Wrap53 participa activamente en la respuesta de las neuronas al daño isquémico. WRAP53 se acumula y se transporta al núcleo de neuronas en respuesta a la isquemia, donde participa en la formación de focos de reparación de roturas de doble cadena en el DNA, producidas como consecuencia de la isquemia y posterior reoxigenación. Este proceso promueve una respuesta de reparación del material genético en las neuronas y, en consecuencia, su supervivencia a la isquemia, lo que podría estar vinculado con una mejor recuperación funcional de pacientes que sufren ictus isquémico. El estudio clínico de asociación de varios polimorfismos funcionales de Wrap53 con la recuperación funcional se llevó a cabo empleando una cohorte de 408 pacientes ingresados en la Unidad de Ictus del Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela. Este estudio nos ha permitido identificar dos polimorfismos del gen Wrap53, rs2287498 y rs2287499, con valor pronóstico en ictus isquémico. La presencia de los alelos T y G respectivamente, condicionan un mejor pronóstico funcional de los pacientes a los 3 meses de haber sufrido un ictus. Por ello hemos descrito una nueva función neuroprotectora de WRAP53 frente al daño isquémico, más concretamente en la reparación eficiente del DNA neuronal. WRAP53 es, por tanto, una importante molécula diana a tener en cuenta en el establecimiento de nuevas vías de actuación terapéutica en el ictus isquémico. Bibliografía: Almeida 2013. CMLS. 70 (1):71-88. Coucoravas et al. 2016. RNA Biol. 14(6):804-813. García-Closas et al. 2007. Int J Cancer. 121(11):2532-2538. Gómez-Sánchez et al. 2011. J Exp Med. 208(3):429-437. Mahmoudi et al. 2009. PLoS Biol. 8(11):e1000521. Rodríguez et al. 2017. Cell Death Differ. 24(1):144-154.