Análisis crítico y actualización de modelos farmacocinéticos poblacionales de antiepilépticos

Resumen

INTRODUCCIÓN El estado de la cuestión se encuentra en la dificultad en establecer un régimen posológico adecuado en el tratamiento de la epilepsia durante la primera intervención médica. Además el proceso suele ser largo y costoso, tanto a nivel económico como a nivel psicológico para el paciente y sus familiares; por ello, se ha prestado una gran atención a los métodos que facilitan y simplifican el procedimiento, particularmente los basados en la aplicación de la información de la Farmacocinética Clínica. Por su vez, el interés de esta tesis, además de mi formación personal y académica, reside, en la posibilidad de aplicar los modelos farmacocinéticos poblacionales desarrollados en la optimización de la posología de los fármacos antiepilépticos habitualmente monitorizados en la práctica clínica. Para ello los modelos desarrollados pueden implementarse en software específico, como la nueva versión del programa de farmacocinética PKS que se está desarrollando para su utilización en la práctica clínica, a través de los programas de Monitorización Terapéuticas de Fármacos de los servicios de farmacia hospitalaria en España. La epilepsia es uno de los trastornos reconocidos más antiguo del mundo, según la Organización Mundial de la Salud (OMS) hay registros que documentan su existencia en el 4000 a.C. La OMS calcula que la epilepsia representa un 0,75 % de la carga mundial de morbilidad y que al menos 50 millones de personas en todo el mundo la padecen, de los cuales el 30 % son niños. En los Estados Unidos, esta enfermedad afecta a más de 3 millones de personas, mientras que en Europa se estima que hay cerca de 6 millones de afectados. Según los datos del estudio Epiberia de 2013, en España, registraron 704 533 casos de epilepsia, de los cuales 273 099 presentaban la enfermedad activa, es decir, tenían ataques continuos o necesidad de tratamiento. En el año 2015, en nuestro país, el número de discapacitados por epilepsia en edad activa era superior a 26 000 personas y la incidencia de epilepsia de 31 a 57 nuevos casos por cada 100 000 personas, lo que significa entre 15 000 y 25 000 casos nuevos cada año. La epilepsia está considerada por los expertos como una de las diez principales causas de muerte prematura. Se calcula que la tasa de mortalidad entre las personas con epilepsia es dos a tres veces superior a la población general y que el riesgo de muerte súbita es veinticuatro veces superior en el primer grupo. Además de las repercusiones en la salud del paciente, la epilepsia tiene un gran impacto en los sistemas sanitarios. El estudio Lince, llevado a cabo por el Grupo de Epilepsia de la Sociedad Española de Neurología en 2005, ha revelado que en España el coste medio anual de recursos sanitarios destinados a un enfermo epiléptico se sitúa sobre los 6935 euros. La OMS estima que en 2010 el coste total derivado de la epilepsia en Europa fue de 13 800 millones de euros. Una vez diagnosticado el síndrome epiléptico o en su defecto el tipo de crisis epiléptica, se debe proceder a la elección del fármaco antiepiléptico (FAE) más adecuado según el tipo de epilepsia y las características del paciente (edad, sexo, peso, comorbilidad, etc.). En España existen 22 FAE autorizados y comercializados para esta indicación. Una de las principales limitaciones de los FAE consiste en que en un 20 – 30 % de los casos no se consigue controlar las crisis epilépticas. Además, son tratamientos crónicos donde es imprescindible el cumplimiento del tratamiento; se observa una gran variabilidad interindividual en la respuesta, lo que implica que incluso dentro del rango de concentraciones terapéuticas el paciente puede necesitar ajuste de dosis; los FAE poseen efectos adversos importantes y comparten vías metabólicas con un elevado número de fármacos que pueden aumentar o disminuir el efecto tanto de unos como de otros. La monitorización de la concentración de los fármacos (TDM) permite optimizar la eficacia terapéutica y minimizar los efectos adversos, siempre que se haya establecido previamente una relación entre las concentraciones de fármaco y sus efectos clínicos, definiéndose un margen terapéutico de referencia, como el intervalo de confianza de concentraciones en el que la probabilidad de eficacia es más alta y la de toxicidad más baja. Sin embargo, debido a que como consecuencia de las características únicas de cada paciente, muchos pacientes pueden conseguir beneficios terapéuticos a concentraciones de fármaco que se encuentran fuera del margen preestablecido, en estos casos, el intervalo debe ser individualizado. El conocimiento de las propiedades farmacocinéticas (PK) en distintos grupos de población es fundamental para comprender por qué no todos los pacientes responden de la misma forma a la administración de una determinada dosis de fármaco y ha hecho posible evaluar y analizar las variaciones observadas en el comportamiento PK de los diferentes FAE y los factores responsables de tales variaciones. La farmacocinética poblacional (popPK) es una metodología matemático estadística desarrollada por Sheiner y Beal que permite el tratamiento de los datos generados durante la práctica clínica, los cuales suelen ser escasos y obtenidos de acuerdo con requerimientos de tipo clínico como ocurre en la TDM. Así, pues, la popPK plantea un enfoque diferente que ha pasado de considerar la estimación de los parámetros PK individuales a la caracterización del comportamiento cinético del fármaco en una población determinada. En la práctica clínica al principio del tratamiento se carece de información sobre el perfil cinético del fármaco en el paciente. Por ello y, dada a la ya comentada gran variabilidad interindividual observada en la PK de los FAE, se suele recurrir a modelos popPK y a la información obtenida en la TDM para, mediante ajuste bayesiano, estimar los parámetros PK en el paciente y establecer un régimen posológico adecuado a las características individuales. Sin embargo, la aplicación de métodos bayesianos requiere disponer de información sobre parámetros PK en grupos específicos de población, tanto sobre valores medios y variabilidades como sobre las covariables demográficas, patológicas o de tratamiento responsables de la variabilidad observada en el comportamiento PK de los FAE. De ahí, y en vista de la ausencia de modelos actualizados en distintos grupos de pacientes de la población española, surge la necesidad de desarrollar nuevos modelos popPK para pacientes epilépticos de nuestro entorno. OBJETIVOS Desarrollo de modelos farmacocinéticos poblacionales de los fármacos antiepilépticos carbamazepina (CBZ), fenobarbital (PB) y ácido valproico (VPA) en pacientes pediátricos, adultos y geriátricos tratados con estos fármacos, a partir de datos procedentes de la monitorización de sus concentraciones plasmáticas, recogidos en el Servicio de Farmacia del Hospital Clínico Universitario de Salamanca. Validación interna, mediante técnicas de bootstrap, y externa, en un grupo adicional de pacientes, para confirmar la idoneidad de los modelos farmacocinéticos propuestos. Análisis comparativo de los resultados obtenidos con los publicados en la actualidad en relación a los modelos farmacocinéticos poblacionales de los fármacos objeto de estudio. MATERIALES Y MÉTODOS El estudio retrospectivo se desarrolló con los datos provenientes de la monitorización de CBZ, PB y VPA de pacientes incluidos en el sistema TDM del Servicio de Farmacia del Hospital Universitario de Salamanca. Las muestras fueron procesadas por técnica de inmunoanálisis de polarización fluorescente, hasta enero de 2011. A partir de esa fecha se empezó a analizar mediante técnica de inmunoensayo de quimioluminiscencia. Los datos fueron recopilados del programa informático AEMONIT, donde se encontraban almacenados, y posteriormente organizados y separados en hojas de cálculo de Excel en monoterapia, biterapia y triterapia para cada uno de los fármacos. Se obtuvieron para cada FAE estudiado dos bases de datos: la primera con las muestras provenientes del periodo de 15 de enero de 1992 y 26 de junio de 2013 utilizadas para el desarrollo del modelo; la segunda, más reciente (28 de junio de 2013 a 30 de junio de 2015), reservada para la validación externa de los modelos desarrollados. Sobre las cuales se aplicaron unos criterios de inclusión y exclusión previamente establecidos. El análisis farmacocinético se desarrolló de acuerdo con la siguiente sistemática: a) Exploración de los datos: distribución, tendencias, sesgos, outliers, errores; b) Selección del modelo PK estructural que mejor describe el comportamiento del fármaco limitado por las características del muestreo utilizado; c) Selección del modelo estadístico que más variabilidad interindividual (VII) y variabilidad residual (VRes) explica (Se probaron modelos aditivos, proporcional, exponencial para la VII y modelo aditivo, exponencial y mixtos para la variabilidad residual); d) Selección del modelo de covariables a través de la identificación y cuantificación de su influencia sobre el parámetro aclaramiento plasmático (CL/F) y su capacidad de explicar VII del parámetro – Por inspección gráfica y realización del GAM (Modelo Aditivo Generalizado); covariables: demográficas, antropométricas, analíticas y clínicas. e) Evaluación de la capacidad predictiva del modelo. Para este análisis se utilizó los siguientes programas informáticos: Nonmem, R, Xpose, RStudio, PSN y Piraña. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Se han revisado y analizado los modelos farmacocinéticos poblacionales publicados hasta abril de 2017 de los fármacos antiepilépticos carbamazepina, fenobarbital y ácido valproico. Este análisis crítico puso de manifiesto la escasez y limitación metodológica de los modelos popPK disponibles en la bibliografía para la CBZ, PB y VPA. Ello, junto con la amplia experiencia en monitorización de fármacos antiepilépticos en el Hospital Clínico Universitario de Salamanca, motivó la realización de este estudio. Para el desarrollo del modelo de CBZ hemos contado con 1045 muestras procedentes de 445 pacientes. Tras la inspección de la representación del CL/F frente a la edad obtenido de un ajuste inicial para los datos, se observó tres tendencias, que nos permitió realizar dos cortes, uno a los 15 años, edad de inicio de la pubertad y aparecimiento de los caracteres sexuales que pueden influir sobre el CL/F de los fármacos antiepilépticos (abalado por 3 modelos en la bibliografía) y un corte a los 65 años, edad considerada por la Agencia Europea del medicamento con inicio de la edad geriátrica (abalado por 2 modelos disponibles en la literatura). Desarrollándose 3 modelos popPK independientes. Modelo para CBZ, pacientes menores de 15 años: CL/F (L/h)= 2,33 x (IBW2 / 41,9)^0,54 , donde IBW2 = peso ideal, ecuación de Lemmens. Errores de estimación inferior al 22 % para todos los parámetros. Modelo para CBZ, pacientes igual o mayores de 15 años y menores de 65 años: CL/F (L/h)= 3,12 x (1,42^PB) x (1,58^PHT) x (1,15^VPA), donde PB, PHT y VPA toman el valor de 0 y 1 en ausencia o presencia de comedicación con estos fármacos. Errores de estimación inferior al 9 % para todos los parámetros. Modelo para CBZ, pacientes igual o mayores de 65 años: CL/F (L/h)= 2,50 x (1,48^PB) x (1,64^PHT), donde PB y PHT toman el valor de 0 y 1 en ausencia o presencia de comedicación con estos fármacos. Errores de estimación inferior al 18 % para todos los parámetros. El modelo popPK desarrollado para PB se limitó a los pacientes mayores de 15 años al no disponerse de datos suficientes para abordar un estudio de modelización con garantías en la población pediátrica. El punto de corte se estableció en los 15 años, edad correspondiente a la pubertad en la cual empiezan a aparecer cambios sexuales que pueden afectar el comportamiento cinético de PB, de acuerdo además con otro modelo publicado este año. En el desarrollo de este modelo se utilizaron 677 muestras procedentes de 288 pacientes. Modelo para PB, pacientes igual o mayores de 15 años: CL/F (L/h)= 0,236 + (0,115 x (BSA - 1,7)) x (0,822^PHT) x (0,711^VPA), donde BSA = área de superficie corporal, y donde PHT y VPA toman el valor de 0 y 1 en ausencia o presencia de comedicación con estos fármacos. Errores de estimación inferior al 13 % para todos los parámetros. Para el desarrollo del modelo de VPA hemos contado con 1341 muestras procedentes de 663 pacientes. Tras la inspección de la representación del CL frente a la edad obtenido de un ajuste inicial para los datos, se observó dos tendencias, que nos permitió realizar un corte a los 15 años, edad de inicio de la pubertad. En el inicio del desarrollo del modelo para pacientes menores de 15 años, en la inspección de la representación del CL frente a la edad se observó nuevamente dos tendencias, que nos permitió realizar un corte a los 5 años de edad. Desarrollando un total de 3 modelos independientes para el VPA. Modelo para VPA, pacientes igual o menores de 5 años: CL/F (L/h)= 0,236 x e^(0,061 x (TBW - 15)), donde TBW = peso corporal total. Errores de estimación inferior al 23 % para todos los parámetros. Modelo para VPA, pacientes mayores de 5 y menores de 15 años: CL/F (L/h)= 0,401 x e^(0,655 x (BSA - 1,2)) x (1,40^CBZ), donde BSA = área de superficie corporal, y donde CBZ toma el valor de 0 y 1 en ausencia o presencia de comedicación con este fármaco. Errores de estimación inferior al 16 % para todos los parámetros. Modelo para VPA, pacientes igual o mayores de 15 años: CL/F (L/h)= 0,607 x e^(0,552 x (BSA - 1,8)) x (1,51^CBZ) x (1,64^PHT) x (1,34^PB), donde BSA = área de superficie corporal, y donde CBZ, PHT y PB toman el valor de 0 y 1 en ausencia o presencia de comedicación con estos fármacos. Errores de estimación inferior al 11 % para todos los parámetros. CONCLUSIONES: Se han desarrollado un total de siete modelos farmacocinéticos poblacionales para carbamazepina, fenobarbital y ácido valproico en pacientes epilépticos incluidos en un programa de monitorización del Servicio de Farmacia del Hospital Clínico Universitario de Salamanca. En todos ellos se estima el aclaramiento plasmático del fármaco y el efecto que diferentes factores demográficos, antropométricos y clínicos muestran sobre este parámetro farmacocinético. Se ha cuantificado el efecto inductor o inhibidor medio de estos fármacos antiepilépticos cuando son administrados conjuntamente, siendo la comedicación la covariable que explica en mayor medida la variabilidad interindividual del aclaramiento plasmático de estos fármacos. No obstante, se considera que caracterizar individualmente el sentido y la intensidad de este efecto es una de las razones que actualmente justifica la monitorización de las concentraciones plasmáticas de los fármacos que constituyen este grupo farmacológico. Los modelos farmacocinéticos poblacionales propuestos constituyen una base fundamental para su aplicación en algoritmos bayesianos, los cuales, implementados en programas de farmacocinética clínica, constituyen una herramienta complementaria a las observaciones clínicas para optimizar la posología con los fármacos antiepilépticos objeto de este estudio.