Modelización farmacocinética y farmacodinámica de la neutropenia en pacientes oncológicos en tratamiento con zalypsis (pm00104)

Resum

1. Farmacocinética poblacional de Zalypsis® (PM00104) en pacientes con cáncer. PM00104 es un agente antineoplásico sintético cuyo mecanismo de acción no está totalmente dilucidado. Parece ser que sus efectos citotóxicos dependen, en parte, de su unión al ADN y su afectación al ciclo celular a través de la inhibición de la transcripción. PM00104 ha demostrado una amplia actividad antitumoral in vitro frente a distintos cultivos celulares de tumores sólidos y hematológicos, e in vivo en varios modelos de xenografts de tumores de mama, estómago, próstata y riñón. Actualmente, PM00104 se encuentra en desarrollo clínico en estudios fase II. En los ensayos clínicos fase I, PM00104 se administró a dosis comprendidas entre 53 y 5.000 µg/m2 en perfusión intravenosa de 1, 3 o 24 horas de duración cada tres semanas o durante 1 hora los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días, o durante 1 hora durante 5 días consecutivos cada tres semanas. El análisis farmacocinético no compartimental de las concentraciones plasmáticas de PM00104 obtenidas en estos ensayos clínicos evidenciaron que la farmacocinética de PM00104 es lineal en el ámbito de dosis investigado y similar entre distintos ciclos de tratamiento, circunstancia que indica que su comportamiento farmacocinético es tiempo independiente. Asimismo, se evidenció que PM00104 se distribuye ampliamente en el espacio extravascular y presenta un volumen de distribución en estado estacionario (Vss) alrededor de 800 L, a pesar de su elevada unión a proteínas plasmáticas (> 99 %). El aclaramiento plasmático se estimó entre 30 y 50 L/h, con una semivida terminal (t1/2) de aproximadamente 24 horas. También se observó una gran variabilidad inter- e intra-individual en las concentraciones plasmáticas.1 El análisis no compartimental no permite caracterizar de forma simultánea los parámetros farmacocinéticos poblacionales y su variabilidad inter e intra-paciente y, por ello, uno de los objetivos de la presente Memoria fue caracterizar la farmacocinética de PM00104 mediante el análisis farmacocinético poblacional a partir de las concentraciones plasmáticas obtenidas de pacientes oncológicos incluidos en cuatro ensayos clínicos fase I. De esta forma, es posible evaluar el efecto de las covariables de los pacientes en la variabilidad de los parámetros farmacocinéticos e iniciar el estudio de posibles relaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. El análisis gráfico de 2.237 concentraciones plasmáticas, obtenidas en 135 pacientes y comprendidas entre 0,016 y 89,183 ng/mL, reveló que las concentraciones plasmáticas de PM00104 caen de forma multiexponencial tras su administración intravenosa (Annex II 1. Figure II 5 y Figure II 6). En consecuencia, para caracterizar la farmacocinética de PM00104 se evaluaron modelos lineales multicompartimentales. El modelo que mejor describía los datos experimentales fue el modelo de cuatro compartimentos, con eliminación y distribución lineal y de estructura catenaria.1 El aclaramiento plasmático de PM00104 resultó ser 43,7 L/h con una variabilidad inter- e intra-paciente del 34 % y 14 %, respectivamente. El volumen de distribución en compartimento central fue de 32,7 L con una variabilidad inter-paciente del 82,5 %, mientras que el volumen de distribución en estado estacionario fue de 821,7 L. Estas estimaciones son similares a los resultados del análisis no compartimental y confirman la amplia distribución y/o unión de PM00104 a los tejidos periféricos, posiblemente como consecuencia de su elevada lipofília. El valor típico de AUC desde tiempo 0 a tiempo infinito para las dosis de 53 y 5.000 µg/m2 es de 2,85 y 205 µg × h/L, respectivamente, y la acumulación de PM00104 en el organismo es despreciable cuando se administra en pautas semanales o trisemanales, ya que el intervalo de dosificación es más de 4 veces mayor que la semivida terminal del fármaco, 24 horas. El análisis de covariables evidenció que la edad, el peso corporal, la superficie corporal, la alanina aminotransferasa, la aspartato aminotransferasa, la fosfatasa alcalina, la lactato deshidrogenasa, la albúmina, las proteínas totales, el aclaramiento de creatinina, la hemoglobina, el sexo, el estado funcional del paciente, la presencia de metástasis hepática, la presencia de toxicidad limitante de dosis, la presencia de progresión de la enfermedad antes de tres meses, así como los fármacos inductores o inhibidores del CYP no se asociaron de forma estadísticamente significativa con los parámetros cinéticos del modelo y, en consecuencia, no es posible utilizar estas covariables como predictores de la variabilidad farmacocinética (Annex II 1. Figure II 9, Figure II 10 y Figure II 11). Además, los errores estándar obtenidos en la estimación de los parámetros farmacocinéticos del modelo fueron relativamente bajos, y por tanto, el tamaño y el diseño del estudio fue adecuado para detectar efectos clínicamente relevantes de las covariables evaluadas (pe. 20 %) sobre los parámetros del modelo (Annex II 1. Figure II 14 y en la Figure II 15). La dosificación inicial de PM00104 en base a la superficie corporal no puede justificarse por razones farmacocinéticas una vez analizados los datos de los ensayos clínicos fase I. Por tanto, PM00104 podría incluirse en la lista de fármacos donde normalizar la dosis por superficie corporal no es necesario, dada la falta de asociación entre la superficie corporal y los parámetros farmacocinéticos de PM00104. Además, no se observaron diferencias en el aclaramiento plasmático entre pacientes mayores o menores de 65 años, ni correlación entre el aclaramiento plasmático y el aclaramiento de creatinina. Por tanto, dentro del rango de valores de covariables evaluado, no es necesario realizar ajustes de dosis por edad o función renal en la población estudiada. No obstante, hasta el momento no se han realizado estudios en insuficientes renales, cuya información ayudaría a valorar la necesidad del ajuste de dosis en esa población. Asimismo, el análisis farmacocinético de los datos de los ensayos clínicos fase II ayudará a comprobar o rechazar estas hipótesis. Los tres métodos utilizados para evaluar internamente el modelo, bootstrap no paramétrico (Table II-3), NVPC (Figure II 3) y SVPC (Figure II 4), evidenciaron que el modelo propuesto fue adecuado para describir, sin un sesgo aparente, la evolución temporal de las concentraciones plasmáticas de PM00104 tras su administración intravenosa de 1, 3 o 24 horas de duración. Además, el valor de shrinkage fue siempre menor al 22 % y, por tanto, es posible obtener una estimación adecuada de los parámetros farmacocinéticos individuales que es de gran utilidad para explorar las relaciones entre la farmacocinética y los efectos farmacodinámicos, como puede ser la toxicidad hematológica. Así, el análisis farmacocinético de los datos disponibles de los ensayos clínicos fase I evidencia que PM00104 presenta una cinética lineal y tiempo independiente en el ámbito de dosis comprendido entre 53 y 5.000 µg/m2. Su administración semanal o trisemanal garantiza una acumulación mínima en plasma, y no existe evidencia que justifique la necesidad de ajustar las dosis estándar en función de las covariables de los pacientes. No obstante, durante el desarrollo clínico del fármaco se evaluará con mayor precisión la necesidad de ajustes de dosis en subgrupos especiales de población, como en pacientes con insuficiencia renal o hepática, o en pacientes ancianos y pediátricos, entre otros. 2. Análisis farmacocinético-farmacodinámico poblacional de la neutropenia en pacientes con cáncer que reciben Zalypsis® (PM00104). La mielosupresión es una de las principales toxicidades que limita la dosis de fármacos antineoplásicos y, en el caso de PM00104, resultó ser la principal toxicidad limitante de dosis identificada durante los ensayos clínicos fase I. La modelización farmacocinética y farmacodinámica poblacional puede ayudar a predecir y explicar la gravedad y la duración de la toxicidad hematológica. De hecho, los modelos matemáticos que relacionan las características farmacocinéticas y farmacodinámicas, son de gran interés durante el desarrollo clínico de fármacos antineoplásicos porque permiten seleccionar cuantitativamente la dosis más alta que garantiza un riesgo de toxicidad hematológica aceptable. En consecuencia, uno de los objetivos de esta Memoria ha sido caracterizar la duración, severidad e incidencia de la neutropenia en pacientes con cáncer tras la administración intravenosa de PM00104 en cuatro ensayos clínicos fase I. El desarrollo del modelo farmacocinético-farmacodinámico se realizó a partir de 1.843 recuentos absolutos de neutrófilos (ANC) obtenidos en 144 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos individuales fueron fijados a los valores estimados previamente en el análisis farmacocinético poblacional.2 Estos sirvieron para describir la farmacocinética en el modelo de granulopoiesis propuesto por Friberg, et al.3 Este modelo ha sido ampliamente utilizado para describir la mielosupresión producida por una gran variedad de agentes antineoplásicos y se consideró como punto de partida en esta Memoria de Tesis Doctoral.3 Aunque el modelo de Friberg describía los datos experimentales razonablemente bien (Annex III 1. Figure III 10), se evaluaron una serie de modificaciones estructurales con la finalidad de mejorar la descripción de la evolución temporal del ANC (Figure III 2). La primera modificación implementada consistió en relacionar el efecto de PM00104 sobre la proliferación de las células precursoras del ANC, a través de sus concentraciones en un hipotético compartimento del efecto, representativo de la medula ósea. La fase de distribución rápida después del final de la perfusión intravenosa de PM00104 podría no reflejar el tiempo adicional necesario para alcanzar la medula ósea, y por lo tanto, el compartimento del efecto ayudaría a describir este fenómeno, que también ha sido descrito para otros fármacos antitumorales, como trabectedina.4 La semivida biológica de las concentraciones en el compartimento del efecto estimada fue 4,52 días y, fisiológicamente, este valor es demasiado elevado para ser explicado únicamente por el retraso en la distribución a la medula ósea. Posiblemente este valor refleje además el retraso debido al proceso de transducción de la señal farmacológica que desencadena la neutropenia. En cualquier caso, son necesarios más estudios para comprender porque el nadir del ANC se produce más tardíamente que el nadir del ANC después de la administración de otros fármacos antineoplásicos de naturaleza citotóxica. El modelo farmacodinámico que mejor describió la relación entre las concentraciones de PM00104 sobre la proliferación de los precursores de ANC fue el modelo potencial, ya que mejoró de forma estadísticamente significativa la bondad del ajustado respecto el modelo lineal. Por su parte, modelos más complejos, como el modelo de Emax o Emax sigmoide, no convergieron de forma satisfactoria, probablemente porque no se alcanzó el efecto máximo dentro del rango de concentraciones plasmáticas evaluado. En los regímenes de dosificación evaluados en los ensayos clínicos fase II, concentraciones de PM00104 en un hipotético compartimento del efecto son inferiores a 2,12 µg/L, umbral asociado con un inhibición completa de la proliferación de células precursoras, a partir del cual se inicia la estimulación de la actividad citotóxica. Además, como el valor del exponente del modelo potencial es significativamente mayor de 1, un aumento o reducción de dosis provocara una disminución o un aumento de ANC más que proporcional. Finalmente, destacar que una limitación importante del modelo log-lineal, es su potencial falta de validez para derivar conclusiones a partir de resultados fuera del rango de dosis evaluadas. Por otro lado, se incluyó un efecto feedback sobre el tiempo medio de tránsito de las células precursoras a neutrófilos, que mejoró de forma estadísticamente significativa la descripción de los datos experimentales. Fisiológicamente, este mecanismo concuerda con la reducción del tiempo de tránsito post-mitótico, consecuencia de la disminución del ANC y el aumento del factor estimulante de colonias de granulocitos.5 Así, una disminución del ANC a la mitad produce una reducción del 14 % en el tiempo medio de tránsito. Por último, el número óptimo de compartimentos de tránsito fue seis, dado que un número mayor de compartimentos de tránsito, no se asoció con una mejor descripción de los datos, y un número menor de compartimentos de tránsito, se asoció con una peor descripción de los datos experimentales. Todos los parámetros de efecto fijo y de efecto aleatorio fueron estimados con una precisión buena (< 32 %) (Table III-2). Dentro del ámbito de valores evaluado, ninguna de las covariables estuvo asociada con los parámetros del modelo. Por tanto, ajustes de dosis en base a la edad, el sexo, la albúmina, las proteínas totales o el estado funcional, no influyen en la gravedad o duración de la mielosupresión (Annex III 1. Figure III 7 and Figure III 8) asociada a PM00104 en la población de estudio. El modelo desarrollado fue internamente validado mediante tres técnicas complementarias como son el bootstrap no paramétrico (Table III-2), los NPDE (Figure III 2b) y los NPC (Figure III 2c). Colectivamente, los resultados evidencian que el modelo propuesto describe de forma adecuada la evolución temporal del ANC tras la administración de PM00104 (Figure III 2) y puede utilizarse para realizar simulaciones que permitan comprender mejor el efecto de la intensidad de la dosis, el régimen de dosificación, o la duración de la perfusión intravenosa en la incidencia de neutropenia severa (Annex III 1. Figure III 16, Figure III 17, Figure III 18 y Figure III 19). Estas simulaciones indicaron que a medida que las dosis de fármaco se incrementan (aumento de intensidad de dosis), se alcanza una mayor concentración en el compartimento del efecto, que se asocia con un incremento en la incidencia de neutropenia severa. En los regímenes de dosificación que administran la misma cantidad de fármaco durante un periodo de tiempo establecido, la severidad de la neutropenia será menor en aquellos regímenes donde se administren dosis menores a intervalos más frecuentes que en aquellos regímenes donde se administren mayores dosis a intervalos de tiempo más amplios, por cuanto que se reduce la fluctuación de la concentración en el compartimento del efecto y, consecuentemente, la fluctuación del ANC. Por su parte, el efecto de la duración de la perfusión intravenosa sobre el perfil del ANC es insignificante, ya que éste no se modifica de forma apreciable según la duración de la perfusión sea de 1, 3 o 24 horas (Annex III 1. Figure III 16, Figure III 17, Figure III 18 y Figure III 19). Finalmente, las simulaciones estocásticas evaluaron el efecto de aumentar la dosis administrada en los esquemas de los estudios clínicos fase II sobre la incidencia de neutropenia severa y evidenciaron que aumentar de 2 a 2,5 mg/m2 la dosis de PM00104 administrada los días 1, 8 y 15 cada cuatro semanas provocaría un aumento en la incidencia de neutropenia severa del 15,9 % al 25,3 %. Sin embargo, un aumento de 3 a 4 mg/m2 de PM00104 cada tres semanas provocaría un aumento en la incidencia de neutropenia severa del 7,10 % al 15,7 %. Por tanto, aumentar un 33 % la dosis del esquema trisemanal actualmente evaluado en un ensayo clínico fase II, supondría una incidencia de neutropenia severa similar a la producida cuando se administran 2 mg/m2 los días 1, 8 y 15 cada cuatro semanas. No obstante, aumentar la dosis en este último esquema supondría alcanzar una toxicidad no aceptable en este grupo de pacientes.