Aplicación de la inteligencia artificial en Química Médica

Resumen

Tradicionalmente, la búsqueda de fármacos consistía en tomar un cabeza de serie conocido y hacer modificaciones en la estructura. Si bien esta práctica ha proporcionado numerosos fármacos de gran eficacia terapéutica y extensa comercialización, las tendencias de los últimos años se caracterizan por el empleo de los estudios QSAR/QSPR o la modelización molecular tanto en la identificación de moléculas biológicamente activas frente a dianas particulares como de optimización de compuestos, centrado habitualmente en la mejora de las propiedades ADMET de los mismos. La estimación más precisa de estas propiedades y/o actividades se lleva a cabo mediante diferentes técnicas estadísticas que permiten establecer una relación entre las variables que definen los compuestos y la variable de estudio. Así, se emplean técnicas de regresión lineal simple o múltiple, dependiendo del número de descriptores en los que quedan definidas las estructuras, o técnicas más sofisticadas como los algoritmos genéticos o las redes neuronales artificiales, la cual son el fundamento del proyecto de Tesis aquí presentado. La aparición de las redes neuronales artificiales (RNAs), también llamadas sistemas conexionistas, se remonta a la mitad de los años cuarenta y constituye una línea de investigación de la inteligencia artificial, la cual tiene como objetivo primordial la construcción de máquinas inteligentes. El proyecto de Tesis propuesto se desarrolla dentro del campo de la inteligencia artificial, en concreto en el desarrollo de modelos neuronales artificiales en diferentes aspectos de la Química Médica. Los objetivos globales de la presente tesis se centran en dos campos tan relevantes de la Q. Médica como son el diseño y optimización tanto de las propiedades ADMET como de la actividad biológica en concreto la actividad antichagásica. El principal hito del proyecto de Tesis presentado ha sido el desarrollo de una metodología robusta para la construcción de diferentes modelos neuronales útiles en las distintas etapas del desarrollo de un fármaco, desde el diseño y la optimización de una propiedad determinada hasta el estudio y predicción de las propiedades ADMET de los compuestos. Se han desarrollado modelos predictivos de la absorción oral y cerebral de los compuestos de utilidad en el diseño de fármacos así como un modelo predictivo de la actividad antichagásica de las estructuras. Los modelos generados logran buenos porcentajes de predicción y presentan, a diferencia de la mayoría de los modelos publicados, grandes conjuntos de validación externa así como una correcta predicción de algunos de los compuestos que diferentes autores definen como puntos atípicos. Respecto a la parte sintética del trabajo realizado se han descrito por primera vez derivados de 2,2-dióxido de imidazo[4,5-c]-1,2,6-tiadiazina con propiedades antichagásicas. Los compuestos sintetizados muestran, en general, buenos datos de actividad in vitro siendo los valores de IC50 de dos de los derivados sintetizados mejores a los correspondientes a los compuestos de referencia Nifurtimox y Benznidazol.