Función de bdnf y trkb en la maduración de las sinapsis gabaérgicas

Resumen

En la corteza cerebral, la señal eléctrica eferente de las neuronas de proyección está regulada por las neuronas inhibitorias presentes en el circuito, estas neuronas utilizan el ácido gamma-aminobutírico (GABA) como neurotransmisor principal. Estudios anteriores han sugerido que los niveles de expresión de la enzima limitante de la síntesis de GABA, GAD65, depende de la activación de la vía de señalización BDNF/TrkB. Sin embargo, los mecanismos moleculares a través de los cuales este factor neurotrófico y su receptor controlan la síntesis de GABA, son aún desconocidos. El trabajo realizado en esta tesis doctoral demuestra que la mutación condicional de TrkB en las interneuronas corticales afecta al desarrollo de las sinapsis GABAérgicas en la neocorteza cerebral y reduce de manera autónoma-celular los niveles de la proteína sináptica GAD65 y de su ARNm. Estos resultados sugieren que la transcripción del gen Gad2 (GAD65) está alterada en las interneuronas corticales, en ausencia de señalización de TrkB. El estudio de los mecanismos intracelulares implicados en este proceso ha desvelado que la señalización BDNF/TrkB regula la transcripción de Gad65 involucrando la cascada Ras/ERK y el factor de transcripción CREB. Nuestro estudio aporta un nuevo mecanismo molecular, a través del cual, la vía de señalización de BDNF/TrkB regula la maduración de los circuitos corticales inhibitorios. In the cerebral cortex, the functional output of projection neurons is fine-tuned by inhibitory neurons present in the network, which use gamma-aminobutyric acid (GABA) as their main neurotransmitter. Previous studies have suggested that the expression levels of the rate-limiting GABA synthetic enzyme, GAD65, depend on BDNF/TrkB activation. However, the molecular mechanisms by which this neurotrophic factor and its receptor controls GABA synthesis are still unknown. Here we show that conditional ablation of TrkB in cortical interneurons causes an impairment of the GABAergic synapse formation in the neocortex and a cell-autonomous decrease in the synaptically enriched GAD65 protein and its transcripts levels. This data suggests that transcriptional regulation of the Gad2 (GAD65) gene is altered in cortical interneurons in the absence of TrkB signaling. Dissection of the intracellular pathway that underlies this process revealed that BDNF/TrkB signaling regulates the transcription of Gad65 in a Ras/ERK-CREB-dependent manner. Our study reveals a novel molecular mechanism through which BDNF/TrkB signaling modulates the maturation and function of cortical inhibitory circuits.