Síntesis y evaluación biológica de la segunda generación de 1,2,4-tiadiazoles como inhibidores atp no competitivos de gsk-3beta

Zusammenfassung

Los derivados de 1,2,4-tiadiazol-3,5-diona (TDZD) han aparecido recientemente como la primera familia heterocíclica de inhibidores ATP no competitivos del enzima GSK-3 beta representando nuevos prototipos para el desarrollo de agentes terapéuticos eficaces en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otros procesos neurodegenerativos. El establecimiento de las primeras relaciones estructura actividad han puesto de manifiesto la importancia del sistema de 1,2,4-tiadiazol para la actividad de estos compuestos. En este contexto, en la presente Tesis Doctoral se han abordado diferentes modificaciones estructurales en el anillo de 1,2,4-tiadiazol, concretamente en las posiciones tres y cinco del sistema heterociclico, para valorar su importancia en la actividad de estos compuestos. Por otro lado, y dado que cada vez esta mas extendida la hipótesis de que un modo eficiente de tratar esta enfermedad multifactorial es el empleo de terapias combinadas, se plantea el diseño y síntesis de nuevos derivados de 1,2,4-tiadiazol capaces de incorporar en su estructura fragmentos con reconocida capacidad antioxidante. Finalmente, y con el fin de aumentar la potencia de los derivados de 1,2, 4-tiadiazol se propone el diseño y síntesis de nuevos derivados capaces de llevar en su estructura inhibidores ATP competitivos de estructura novedosa. DESARROLLO DEL TRABAJO Y METODOLOGÍA La presente Tesis Doctoral se ha estructurado en tres Capítulos. En el Capitulo 1 de la presente memoria, a través de las técnicas computacionales se ha llevado a cabo la determinación de un modelo de farmacóforo tridimensional del enzima GSK-3 . En el Capitulo 2, se ha llevado a cabo la síntesis de nuevos derivados de 1,2,4-tiadiazol con diferentes funcionalizaciones en las posiciones tres y cinco para valorar la influencia de dichas modificaciones en la capacidad inhibitoria de GSK3. Como parte del desarrollo de este Capitulo se ha tenido en c